Les diables de Tasmanie n'ont plus que quelques prédateurs naturels. Les principales menaces pesant sur ces animaux proviennent des maladies, des espèces introduites et des activités humaines en cours. Le plus grand et le plus évident chasseur de diables de Tasmanie, le tigre de Tasmanie, s'est éteint il y a de nombreuses années. Les diables de Tasmanie habitaient autrefois une grande partie de l'Australie continentale, mais sont maintenant entièrement confinés à l'île de Tasmanie.
Les diables de Tasmanie ne se trouvent plus en Australie continentale, et cela est probablement dû à un autre mammifère. Les chiens ou dingos asiatiques ont probablement été introduits en Australie il y a plusieurs milliers d'années et ont prospéré depuis. Le tigre de Tasmanie ou thylacine était un grand carnivore qui mangeait presque certainement des diables de Tasmanie, car ses proies comprenaient divers autres mammifères de taille comparable. Cependant, les thylacines ont probablement été chassés jusqu'à l'extinction, le dernier individu étant mort dans un zoo en 1936. Les rapports d'observations depuis ne sont pas confirmés et même si quelques individus ont survécu, ils ne constitueraient pas une menace sérieuse pour les diables de Tasmanie. En Tasmanie, les deux espèces de quoll, des marsupiaux félins, peuvent prendre des démons ou des diablotins juvéniles. Les carnivores introduits, notamment les renards, les chats et les chiens domestiques, peuvent également capturer des diablotins non protégés, bien qu'il soit peu probable qu'ils chassent les adultes. Si la nourriture est extrêmement courte, les diables de Tasmanie adultes, en particulier ceux qui ne sont pas apparentés, pourraient être une autre menace pour les diablotins.
Les oiseaux de proie tels que les hiboux et les aigles peuvent et mangent des diablotins. Étant donné que les hiboux chassent la nuit et les autres rapaces pendant la journée, il n'y a pas de moment sûr pour les très petits individus. Avec un poids d'environ 26 livres et une longueur de 12 pouces, les adultes sont trop gros et lourds.
En partie parce que les diables de Tasmanie sont désormais limités à une petite zone géographique, les maladies peuvent se propager rapidement à travers leurs populations. Depuis les années 1990, la maladie des tumeurs faciales du diable a tué des dizaines de milliers d'animaux, principalement à cause de la famine, car les tumeurs rendent presque impossible l'alimentation des animaux atteints. La maladie est l'un des très rares cancers contagieux et se propage rapidement. Plus des deux tiers des diables sont morts, mettant un animal déjà menacé d'extinction.
Au cours du XIXe et du début du XXe siècle, des efforts déterminés ont été déployés pour exterminer les diables de Tasmanie, car ils étaient considérés comme une menace pour le bétail. Ils sont devenus une espèce protégée en 1941, mais sont toujours menacés par la destruction de leur habitat, la compétition avec les animaux introduits tels que les renards et les chats, et les collisions avec des véhicules. Le dernier tue environ 2 000 diables de Tasmanie par an.
