Os demônios da Tasmânia têm apenas alguns predadores naturais remanescentes. As principais ameaças a esses animais vêm de doenças, espécies introduzidas e atividades humanas em andamento. O maior e mais óbvio caçador de demônios da Tasmânia, o tigre da Tasmânia, foi extinto há muitos anos. Os demônios da Tasmânia costumavam habitar grande parte da Austrália continental, mas agora estão confinados inteiramente à ilha da Tasmânia.
Os demônios da Tasmânia não são mais encontrados na Austrália continental, e isso provavelmente se deve a outro mamífero. Cães asiáticos ou dingos provavelmente foram introduzidos na Austrália vários milhares de anos atrás e floresceram desde então. O tigre ou tilacino da Tasmânia era um grande carnívoro que quase certamente comia demônios da Tasmânia, já que sua presa incluía vários outros mamíferos de tamanho comparável. No entanto, os tilacinos provavelmente foram caçados até a extinção, com o último indivíduo morrendo em um zoológico em 1936. Relatos de avistamentos desde então não foram confirmados e mesmo que alguns indivíduos tenham sobrevivido, eles não constituirão uma séria ameaça para os demônios da Tasmânia. Na Tasmânia, as duas espécies de quolls, marsupiais parecidos com gatos, podem pegar demônios juvenis ou diabinhos. Carnívoros introduzidos, incluindo raposas, gatos e cães domésticos, também podem pegar diabinhos desprotegidos, embora seja improvável que caçam adultos. Se a comida for extremamente curta, os diabos da Tasmânia adultos, especialmente os não aparentados, podem ser outra ameaça para os diabinhos.
Aves de rapina, como corujas e águias, podem e comem diabinhos. Como as corujas caçam à noite e outras aves de rapina durante o dia, não há tempo seguro para indivíduos muito pequenos. Com um peso de cerca de 26 libras e um comprimento de 30 centímetros, os adultos são muito grandes e pesados.
Em parte porque os demônios da Tasmânia agora estão restritos a uma pequena área geográfica, as doenças podem se espalhar por suas populações rapidamente. Desde a década de 1990, a doença do tumor facial do demônio matou dezenas de milhares de animais, principalmente de fome porque os tumores tornam quase impossível para os animais afetados comerem. A doença é um dos poucos cânceres contagiosos e se espalha rapidamente. Mais de dois terços dos demônios morreram, colocando um animal já em perigo de extinção.
Durante o século 19 e o início do século 20, esforços determinados foram feitos para exterminar os demônios da Tasmânia porque eles eram vistos como uma ameaça ao gado. Eles se tornaram uma espécie protegida em 1941, mas ainda enfrentam ameaças de destruição de habitat, competindo contra animais introduzidos, como raposas e gatos, e colisões com veículos. O último mata cerca de 2.000 demônios da Tasmânia por ano.
