Hva er de viktigste funksjonene til fosfolipider?

Fosfolipider er utbredt i cellene til bakterier og eukaryoter. De er molekyler laget av et fosfathode og en lipidhale. Hodet betraktes som vannelskende eller hydrofilt, mens halen er hydrofob eller avstøtende mot vann. Fosfolipider kalles derfor amfifile. På grunn av denne doble karakteren av fosfolipider, arrangerer mange typer seg i to lag i et vannaktig miljø. Dette kalles et fosfolipid dobbeltlag. Fosfolipidsyntese forekommer primært i endoplasmatisk retikulum. Andre områder av biosyntese inkluderer Golgi-apparatet og mitokondrier. Fosfolipider fungerer på forskjellige måter inne i celler.

TL; DR (for lang; Leste ikke)

Fosfolipider er molekyler med hydrofile fosfathoder og hydrofobe lipidhaler. De består av cellemembraner, regulerer visse cellulære prosesser, og har både stabiliserende og dynamiske egenskaper som kan hjelpe til med legemiddeltilførsel.

Fosfolipider gir barrierer i cellulære membraner for å beskytte cellen, og de lager barrierer for organellene i disse cellene. Fosfolipider jobber for å gi veier for forskjellige stoffer over membraner. Membranproteiner studer fosfolipid dobbeltlaget; disse reagerer på cellesignaler eller fungerer som enzymer eller transportmekanismer for cellemembranen. Fosfolipid-dobbeltlaget lar lett viktige molekyler som vann, oksygen og karbondioksid til krysse membranen, men veldig store molekyler kan ikke komme inn i cellen på denne måten eller kanskje ikke være i stand til alle. Med denne kombinasjonen av fosfolipider og proteiner sies det at cellen er selektiv permeabel, og tillater bare visse stoffer i fritt og andre via mer komplekse interaksjoner.

Fosfolipider gir struktur til cellens membraner, som igjen holder organeller organisert og delt for å arbeide mer effektivt, men denne strukturen hjelper også til membranenes fleksibilitet og flyt. Noen fosfolipider vil indusere en negativ krumning av en membran, mens andre induserer en positiv krumning, avhengig av sminke. Proteiner bidrar også til membrankurvaturen. Fosfolipider kan også translokere seg over membraner, ofte av spesielle proteiner som flippaser, floppaser og scramblaser. Fosfolipider bidrar også til overflateladningen til membraner. Så mens fosfolipider bidrar til stabilitet, fusjon og fisjon, hjelper de også med transport av materialer og signaler. Fosfolipider gjør derfor membraner svært dynamiske, snarere enn enkle dobbeltlagsbarrierer. Og mens fosfolipider bidrar mer enn opprinnelig antatt til forskjellige prosesser, forblir de stabilisatorer av cellulære membraner på tvers av arter.

Med bedre teknologi er forskere i stand til å visualisere noen fosfolipider i levende celler via fluorescerende sonder. Andre metoder for å belyse fosfolipidfunksjonalitet inkluderer bruk av knockout-arter (for eksempel mus) som har overuttrykkede lipidmodifiserende enzymer. Dette hjelper til å forstå flere funksjoner for fosfolipider.

Fosfolipider tar en aktiv rolle bortsett fra å danne dobbeltlag. Fosfolipider opprettholder en gradient av kjemiske og elektriske prosesser for å sikre celleoverlevelse. De er også viktige for å regulere eksocytose, cellegift og cytokinese. Noen fosfolipider spiller en rolle i fagocytose, og jobber med å omslutte partikler for å danne fagosomer. Fosfolipider bidrar også til endocytose, som er dannelsen av vakuoler. Prosessen medfører binding av membranen rundt partikler, utvidelse og til slutt spaltning. De resulterende endosomene og fagosomene har igjen sine egne lipid-dobbeltlag.

Fosfolipider regulerer cellulære prosesser knyttet til vekst, synaptisk overføring og immunovervåking.

En annen funksjon av fosfolipider er å montere sirkulerende lipoproteiner. Disse proteinene spiller den viktigste rollen som transport for lipofile triglyserider og kolesteroler i blodet.

Fosfolipider fungerer også som emulgeringsmidler i kroppen, for eksempel når de blandes med kolesteroler og gallsyre i galleblæren for å lage miceller for absorpsjon av fettstoffer. Fosfolipider spiller også rollen som fukting av overflater for ting som ledd, alveoler og andre deler av kroppen som krever jevn bevegelse.

Fosfolipider i eukaryoter lages i mitokondriene, endosomene og endoplasmatisk retikulum (ER). De fleste fosfolipider er laget i endoplasmatisk retikulum. I ER brukes fosfolipider i ikke-vesikulær lipidtransport mellom ER og andre organeller. I mitokondrier spiller fosfolipider mange roller for cellulær homeostase og mitokondriell funksjon.

Fosfolipider som ikke danner dobbeltlag hjelper til med membranfusjon og bøyning.

De mest utbredte fosfolipidene i eukaryoter er glyserofosfolipidene, som har en glyserolrygrad. De har en hodegruppe, hydrofobe sidekjeder og alifatiske kjeder. Hodegruppen til disse fosfolipidene kan variere i kjemisk sammensetning, noe som fører til forskjellige varianter av fosfolipider. Strukturene til disse fosfolipidene spenner fra sylindrisk til konisk til omvendt konisk, og som sådan er funksjonaliteten forskjellig. De jobber med kolesterol og sfingolipider for å hjelpe til med endocytose, de utgjør lipoproteiner, brukes som overflateaktive stoffer og er hovedkomponentene i cellulære membraner.

Fosfatidinsyre (PA), også kalt fosfatidat, inneholder bare en liten prosentandel av fosfolipider i celler. Det er den mest basiske fosfolipiden og fungerer som en forløper for andre glyserofosfolipider. Den har en konisk form og kan resultere i buing av membraner. PA fremmer mitokondriell fusjon og fisjon og er viktig for lipidmetabolisme. Det binder seg til Rac-proteinet, assosiert med cellegift. Det antas også å samhandle med mange andre proteiner på grunn av sin anioniske natur.

Fosfatidylkolin (PC) er fosfolipidet i størst overflod, og utgjør så mye som 55 prosent av totale lipider. PC er et ion kjent som et zwitterion, har en sylinderform og er kjent for å danne tolag. PC fungerer som et komponentsubstrat for generering av acetylkolin, en viktig nevrotransmitter. PC kan konverteres til andre lipider som sfingomyeliner. PC fungerer også som overflateaktivt middel i lungene og er en komponent av galle. Dens generelle rolle er at det er membranstabilisering.

Fosfatidyletanolamin (PE) er også ganske rikelig, men er noe konisk og har ikke en tendens til å danne dobbeltlag. Den utgjør så mye som 25 prosent av fosfolipider. Den er rikelig i mitokondriens indre membran, og den kan lages av mitokondriene. PE har en relativt mindre hodegruppe sammenlignet med PC. PE er kjent for makroautofagi og hjelper til med membranfusjon.

Cardiolipin (CL) er en kjegleformet fosfolipid-dimer og er den viktigste ikke-dobbeltlagede fosfolipiden som finnes i mitokondrier, som er de eneste organellene som lager CL. Kardiolipin finnes primært på den indre mitokondriale membranen og påvirker proteinaktiviteten i mitokondriene. Dette fettsyrerike fosfolipidet er nødvendig for funksjonaliteten til mitokondrie respirasjonskjedekomplekser. CL utgjør en betydelig mengde hjertevev og finnes i celler og vev som krever høy energi. CL arbeider for å tiltrekke protoner til et enzym kalt ATP-syntase. CL hjelper også til å signalisere celledød ved apoptose.

Fosfatidylinositol (PI) utgjør så mye som 15 prosent av fosfolipider som finnes i celler. PI finnes i mange organeller, og hodegruppen kan gjennomgå reversible endringer. PI fungerer som en forløper som hjelper til overføring av meldinger i nervesystemet, samt membranhandel og proteinmålretting.

Fosfatidylserin (PS) omfatter opptil 10 prosent av fosfolipider i celler. PS spiller en viktig rolle i signalisering i og utenfor cellene. PS hjelper nerveceller til å fungere og regulerer nerveimpuls ledning. PS-funksjoner i apoptose (spontan celledød). PS består også av blodplatemembraner og spiller derfor en rolle i koagulering.

Fosfatidylglyserol (PG) er en forløper for bis (monoacylglysero) fosfat eller BMP, som er tilstede i mange celler og potensielt nødvendig for kolesteroltransport. BMP finnes hovedsakelig i cellene til pattedyr, hvor det utgjør omtrent 1 prosent av fosfolipider. BMP er laget hovedsakelig i multivesikulære legemer og antas å indusere spirende indre membran.

Sphingomyelin (SM) er en annen form for fosfolipid. SM er viktig for sminke av dyrecellemembraner. Mens ryggraden i glyserofosfolipider er glyserol, er ryggraden i sfingomyeliner sfingosin. Bilag av SM-fosfolipider reagerer forskjellig på kolesterol og er mer komprimert, men har likevel redusert permeabilitet for vann. SM består av lipidflåter, stabile nanodomener i membraner som er viktige for membransortering, signaltransduksjon og transport av proteiner.

Fosfolipid dysfunksjon fører til en rekke lidelser som Charcot-Marie-Tooth perifer nevropati, Scott syndrom og unormal lipidkatabolisme, som er assosiert med flere svulster.

Genetiske lidelser forårsaket av genmutasjoner kan føre til dysfunksjoner i fosfolipidbiosyntese og metabolisme. Disse viser seg å være ganske markerte i lidelser relatert til mitokondrier.

Et effektivt lipidnettverk er nødvendig i mitokondriene. Fosfolipidene kardiolipin, fosfatidinsyre, fosfatidylglyserol og fosfatidyletanolamin spiller alle en avgjørende rolle for å opprettholde membranen i mitokondriene. Mutasjoner av gener som påvirker disse prosessene fører noen ganger til genetiske sykdommer.

I den mitokondrie X-koblede sykdommen Barth syndrom (BTHS) inkluderer tilstandene svakhet i skjelettmuskulaturen, redusert vekst, tretthet, motorforsinkelse, kardiomyopati, nøytropeni og 3-metylglutaconic aciduria, en potensielt dødelig sykdom. Disse pasientene utviser defekte mitokondrier, som har reduserte mengder av fosfolipid CL.

Dilatert kardiomyopati med ataksi (DCMA) presenterer med tidlig utbredt utvidet kardiomyopati, ataksi av cerebrum som ikke er progressiv (men som resulterer i motoriske forsinkelser), vekstsvikt og andre forhold. Denne sykdommen skyldes funksjonelle problemer med et gen som hjelper til med å regulere CL-ombygging og mitokondrieproteinbiogenese.

MEGDEL syndrom presenteres som en autosomal recessiv lidelse med encefalopati, en viss form for døvhet, motoriske og utviklingsmessige forsinkelser og andre tilstander. I det berørte genet har CLs forløperfosfolipid, PG, en endret acylkjede, som igjen endrer CL. I tillegg reduserer gendefekten nivåene av fosfolipid BMP. Siden BMP regulerer kolesterolregulering og handel, fører det til redusert fører til akkumulering av uesterifisert kolesterol.

Etter hvert som forskerne lærer mer om rollene til fosfolipider og deres betydning, er det håpet at nye terapier kan lages for å behandle sykdommer som skyldes dysfunksjon.

Biokompatibiliteten til fosfolipider gjør dem til ideelle kandidater for medikamentleveringssystemer. Deres amfifile konstruksjon (som inneholder både vannelskende og vannhatende komponenter) hjelper til med selvmontering og større konstruksjoner. Fosfolipider danner ofte liposomer som kan bære medisiner. Fosfolipider fungerer også som gode emulgatorer. Farmasøytiske selskaper kan velge fosfolipider fra egg, soyabønner eller kunstig konstruerte fosfolipider for å hjelpe til med legemiddelutlevering. Kunstige fosfolipider kan fremstilles av glyserofosfolipider ved å endre hode- eller halegrupper eller begge deler. Disse syntetiske fosfolipider er mer stabile og mer rene enn naturlige fosfolipider, men kostnadene har en tendens til å være høyere. Mengden fettsyrer i naturlige eller syntetiske fosfolipider vil påvirke innkapslingseffektiviteten.

Fosfolipider kan lage liposomer, spesielle vesikler som bedre kan matche cellemembranstrukturen. Disse liposomene tjener da som medikamentbærere for enten hydrofile eller lipofile medikamenter, medikamenter med kontrollert frigjøring og andre midler. Liposomer laget av fosfolipider brukes ofte i kreftmedisiner, genterapi og vaksiner. Liposomer kan gjøres til å være svært spesifikke for medikamentlevering, ved å få dem til å ligne cellemembranen de trenger å krysse. Fosfolipidinnholdet i liposomer kan endres basert på stedet for den målrettede sykdommen.

De emulgerende egenskapene til fosfolipider gjør dem ideelle for intravenøse injeksjonsemulsjoner. Eggeplomme og soya fosfolipidemulsjoner brukes ofte til dette formålet.

Hvis legemidler har dårlig biotilgjengelighet, kan noen ganger naturlige flavonoider brukes til å danne komplekser med fosfolipider, noe som hjelper medikamentabsorpsjon. Disse kompleksene har en tendens til å gi stabile medisiner med lengre virkning.

Ettersom fortsatt forskning gir mer informasjon om de stadig mer nyttige fosfolipidene, vil vitenskapen gjøre det dra nytte av kunnskapen for bedre å forstå cellulære prosesser og for å gjøre mer målrettet medisiner.