腫瘍タンパク質53、より一般的には p53は、ヒトおよび他の真核生物の他の場所の17番染色体上の一連のデオキシリボ核酸（DNA）のタンパク質産物です。
それは 転写因子、それが受けているDNAのセグメントに結合することを意味します 転写 に メッセンジャーリボ核酸（mRNA）.
特に、p53タンパク質は最も重要なものの1つです 腫瘍抑制遺伝子. そのレーベルが印象的で希望に満ちているように聞こえるなら、まあ、それは両方です。 実際、ヒトの癌の症例の約半分では、p53は不適切に調節されているか、変異した形になっています。
十分な数の、または適切な種類のp53がないセルは、トップディフェンシブプレーヤーなしで競争するバスケットボールチームまたはサッカーチームに似ています。 予告されていないが重要な要素が混合から外れた後にのみ、その要素によって以前に防止または軽減された損傷の程度が完全に明らかになります。
背景：細胞周期
後 真核細胞 それぞれが母親と遺伝的に同一である2つの同一の娘細胞に分裂し、細胞周期を開始します 間期. 間期は実際に含まれています 3つの段階: G1 （最初のギャップフェーズ）、 S （合成期）と G2 （2番目のギャップフェーズ）。
に G1、細胞は、その遺伝物質（生物のDNAの完全なコピーを含む染色体）を除いて、そのすべての構成要素を複製します。 に S期、細胞はその染色体を複製します。 に G2、セルは事実上、複製エラーがないか自身の作業をチェックします。
次に、細胞は有糸分裂に入ります（M期).
有糸分裂 間期よりもはるかに短く、 前期, 前中期, 中期, 後期 そして 終期. （一部の教育ソース、特に古いものは、前中期を省略しています。）
有糸分裂の間、染色体は細胞の中心軸に沿って凝縮して整列し、核は2つの娘核に分裂します。
その後、細胞全体が分裂します（細胞質分裂）サイクルを完了するために2つの新しい娘セルに。
p53遺伝子変異
p53遺伝子は、「野生型」（名前にもかかわらず、単に「正常」を意味する）および変異型の製品をコードします。
野生型タンパク質は、腫瘍抑制に有効な製品です。 ただし、変異型は野生型よりも優勢であるだけでなく、正常なp53機能を無効にするだけでなく、腫瘍である可能性もあります。促進する、または 発癌性、 そのままで。
したがって、p53変異遺伝子の1つの変異コピーとp53腫瘍抑制遺伝子の1つを継承することは、ゲノムにp53がまったくないことよりも有害です。
ひどくなる。 変異型p53コピーを持つ腫瘍は、従来の化学療法治療に耐性を示すため、遺伝するだけではありません p53遺伝子の突然変異は人々を癌にかかりやすくします、それはそれらの腫瘍と癌細胞を異常に困難にします 扱います。
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p53は何をしますか？
p53はどのように腫瘍抑制魔法を働かせますか？ それに飛び込む前に、この転写因子がより一般的に何をするのかを学ぶことは役に立ちます 細胞は、人間の莫大な量の悪性疾患の予防を助けるという重要な役割に加えて 人口。
通常のセル条件下では、セル内 核、p53タンパク質はDNAに結合し、それが別の遺伝子をトリガーして、 p21CIP. 別のタンパク質と相互作用するこのタンパク質、 cdk2、通常は刺激します 細胞分裂. p21CIPとcdk2が複合体を形成すると、細胞は分裂のどの段階または状態でも凍結します。
これは、後で詳しく説明するように、細胞周期のG1期からS期への移行に特に関係があります。
対照的に、変異型p53はDNAに効果的に結合できず、その結果、p21CIPは細胞分裂を停止するように信号を送る通常の能力を発揮できません。 結果として、細胞は拘束されずに分裂し、腫瘍が形成されます。
p53の欠陥型は、乳がん、結腸がん、皮膚がん、その他の非常に一般的ながんや腫瘍など、さまざまな悪性腫瘍に関係しています。
細胞周期におけるp53の機能
癌におけるp53の役割は、明らかな理由から、その最も臨床的に関連する機能です。 しかし、このタンパク質はまた、人体で毎日発生し、現時点であなたの中で展開している膨大な数の細胞分裂でスムーズに機能することを保証するように作用します。
細胞周期の段階間の境界は恣意的に見え、おそらく流動性を示唆しているかもしれませんが、細胞は明確に示されています チェックポイント サイクル内–セルの問題に対処して、エラーがラインの娘セルに渡されないようにするポイント。
つまり、細胞は、その内容物に病理学的損傷があるにもかかわらず、進行するよりも早く、自身の成長と分裂を阻止することを「選択」するでしょう。
たとえば、直前のG1 / S移行 DNA複製 発生し、細胞が分裂するための「戻り不能点」と見なされます。 p53には、必要に応じてこの段階で細胞分裂を停止させる機能があります。 この段階でp53が活性化されると、上記のようにp21CIPの転写が起こります。
p21CIPがcdk2と相互作用すると、結果として生じる複合体は、細胞が戻りのないポイントを通過するのを防ぐことができます。
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DNAの保護におけるp53の役割
p53が細胞分裂を「止めたい」と思う理由は、細胞のDNAの問題と関係があります。 細胞は、それ自体に任せて、核に何か問題がない限り、制御不能に分裂し始めることはありません。 遺伝物質 嘘。
遺伝子変異を防ぐことは、細胞周期を制御する上で重要な部分です。 次世代の細胞に受け継がれる突然変異は、癌などの異常な細胞増殖を引き起こす可能性があります。
DNA損傷は、p53活性化のもう1つの信頼できるトリガーです。 たとえば、G1 / S移行点でDNA損傷が検出された場合、p53は上記の多タンパク質メカニズムの概要を介して細胞分裂を停止します。 しかし、通常の細胞周期チェックポイントに参加することとは別に、細胞がDNAの完全性に対する脅威の存在を感知すると、p53をオンデマンドで呼び出すことができます。
たとえば、p53は、既知のものを検出するとアクティブになります 変異原 （原因となる可能性のある物理的または化学的侮辱 DNA変異). これらの1つは、太陽からの紫外線（UV）と、日焼けベッドなどの人工太陽光源です。
特定の種類 紫外線 皮膚の癌にしっかりと関与しているため、p53が細胞が 未チェックの細胞分裂につながる可能性のある状態を経験すると、それはシャットダウンするために動きます 細胞分裂ショー。
老化におけるp53の役割
ほとんどの細胞は、生物の生涯を通じて無期限に分裂し続けることはありません。
人が老化とともに「摩耗」の目に見える兆候を蓄積する傾向があるのと同じように、しわや「肝臓」から 何十年にもわたって発生した手術や怪我による傷跡への斑点」、細胞も蓄積する可能性があります ダメージ。 細胞の場合、これは蓄積されたDNA突然変異の形をとります。
医師は、癌の発生率は加齢とともに上昇する傾向があることを長い間知っていました。 科学者が古いDNAと細胞分裂の性質について知っていることを考えると、これは完全に理にかなっています。
加齢に伴う細胞の損傷が積み重なっているこの状態は、 老化、そしてそれは時間の経過とともにすべての古い細胞に蓄積します。 老化自体は問題がないだけでなく、通常、影響を受けた細胞のさらなる細胞分裂からの計画された「引退」を引き起こします。
老化は生物を保護します
細胞分裂からの休止は、細胞が分裂を開始するリスクを「望んでいない」ため、生物を保護し、DNA突然変異によって与えられた損傷のために停止することができません。
ある意味で、これは、関連する細菌やウイルスを他の人に感染させないように群衆を避けて伝染病にかかっていることを知っている人のようなものです。
老化はによって支配されます テロメア、これは、連続する細胞分裂ごとに短くなるDNAのセグメントです。 これらが特定の長さに収縮すると、細胞はこれを老化に進む信号として解釈します。 p53経路は、短いテロメアに反応する細胞内メディエーターです。 したがって、老化は腫瘍の形成を防ぎます。
系統的な細胞死におけるp53の役割
「体系的な細胞死」と「細胞自殺」は確かに、影響を受ける細胞と生物に有益な状況を暗示する用語のようには聞こえません。
しかし、プログラム細胞死、と呼ばれるプロセス アポトーシスは、これらの細胞の明確な特性に基づいて腫瘍を形成する可能性が特に高い細胞を処分するため、実際には生物の健康に必要です。
アポトーシス（ギリシャ語で「落ちる」という意味）は、特定の遺伝子の誘導の下ですべての真核細胞で発生します。 それは、生物が損傷を受けたと知覚する細胞の死をもたらし、したがって潜在的な危険をもたらします。 p53は、標的細胞での出力を増加させてアポトーシスの準備を整えることにより、これらの遺伝子の調節を助けます。
アポトーシスは、癌や機能障害が問題になっていない場合でも、成長と発達の正常な部分です。 ほとんどの細胞はアポトーシスよりも老化を「好む」かもしれませんが、両方のプロセスは細胞の幸福を維持するために不可欠です。
悪性疾患におけるp53の広範かつ重要な役割
前述の情報と強調に基づいて、上記のように、p53の主な仕事は癌と腫瘍の成長を防ぐことであることは明らかです。 DNAに直接損傷を与えるという意味で直接発がん性ではない要因が、間接的に悪性疾患のリスクを高める可能性がある場合があります。
たとえば、ヒトパピローマウイルス（HPV）は、p53の活性を妨げることにより、女性の子宮頸がんのリスクを高める可能性があります。 p53変異に関するこれと同様の発見は、癌につながる可能性のあるDNA変異が 非常に一般的であり、p53や他の腫瘍抑制因子の働きがなければ、癌は異常に発生するでしょう。 一般。
簡単に言えば、非常に多くの分裂細胞が危険なDNAエラーに悩まされていますが、 これらは、アポトーシス、老化、および制御されていない細胞に対する他の保護手段によって無効になります 分割。
p53経路とRb経路
p53はおそらく、欠陥のあるDNAやその他の損傷した細胞成分を条件とする癌やその他の病気の致命的な惨劇と戦うための最も重要でよく研究された細胞経路です。 しかし、それだけではありません。 別のそのような経路は Rb (網膜芽細胞腫） 小道。
p53とRbの両方が 発癌性シグナル、または細胞が癌にかかりやすいと細胞によって解釈される兆候。 これらのシグナルは、その正確な性質に応じて、p53、Rb、またはその両方のアップレギュレーションを刺激する可能性があります。 どちらの場合も、下流の信号は異なりますが、細胞周期が停止し、損傷したDNAをDNA修復しようとします。
これが不可能な場合、細胞は老化またはアポトーシスのいずれかに向けて分流されます。 このシステムを回避する細胞は、しばしば腫瘍を形成し続けます。
p53やその他の腫瘍抑制遺伝子の働きは、人間の容疑者を拘留していると考えることができます。 「試行」の後、影響を受けた細胞は、拘留中に「リハビリ」できない場合、アポトーシスまたは老化を「宣告」されます。
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