Genmodificerede vira dræbte bakterier for at redde en piges liv

Da Isabelle Holdaway udviklede en alvorlig bakterieinfektion efter en lungetransplantation, havde hun få muligheder for behandling. Infektionen spredte sig gennem hendes krop og var resistent over for antibiotika. Imidlertid opnåede hun en fantastisk bedring takket være genetisk manipulerede vira, der dræbte bakterierne.

Isabelle Holdaway var 15 år, da hun fik en lungetransplantation på grund af cystisk fibrose. Da organtransplantation kræver, at patienter tager medicin, der undertrykker deres immunforsvar, var Holdaway modtagelig for infektioner. Læger mener, at hun allerede havde Mycobacterium abscessus bakterier i hendes system, fordi det er almindeligt blandt patienter med cystisk fibrose.

De immunsupprimerende stoffer tillod bakterierne at vokse ude af kontrol i hendes krop. Hun udviklede en alvorlig infektion i brystet, leveren, torso og andre dele af kroppen. Infektionen var resistent over for antibiotika, så læger på Great Ormond Street Hospital i Storbritannien sendte hende hjem til palliativ behandling med lidt håb om bedring.

Holdaways mor undersøgte behandlingsmuligheder online og opdagede fagterapi. Fager er vira, der kan dræbe bakterier, og forskere har eksperimenteret med dem i mange år. Holdaway modtog en eksperimentel fagbehandling, der reddede hendes liv.

Bakteriofager eller fager er vira, der kan dræbe bakterier. Selvom de har forskellige former og størrelser, har fager tendens til enten at have DNA eller RNA. Opdaget i 1900'erne hjalp fager med at behandle bakterielle infektioner som kolera. Penicillins opdagelse i 1928 flyttede imidlertid fokus væk fra fager, da antibiotika blev populære.

Da fager er vira, kan de ikke reproducere uden at inficere en vært. Bakteriofager har tendens til at følge to generelle processer til infektion af bakterier: den lytiske cyklus og den lysogene cyklus. I lytisk cyklusfagerne inficerer bakterier, overtager cellerne og bruger dem til at fremstille flere fager, indtil cellerne lyserer eller brister.

I lysogen cyklus, infager fagene bakterier, indsætter deres DNA i bakteriens genetiske information, og cellerne inkluderer DNA under celledeling. Dette stykke fag-DNA kaldes profagen. Det kan blive aktiv og skabe fager, som vil starte den lytiske cyklus.

Det er dog vigtigt at bemærke, at fager er meget specifikke. Dette betyder, at hver type inficerer en anden type bakterier. En enkelt fag fungerer muligvis kun på en bakterieart og ikke på andre.

Efter at Holdaways mor blev opmærksom på fagterapi, var lægerne på Great Ormond Street Hospital forbundet med Rebekah Dedrick og Graham Hatfull ved University of Pittsburgh, der havde en samling af fager. Science Education Alliance Phage Hunters Advancing Genomics and Evolutionary Science (SEA-PHAGES) -programmet, som er et bachelor-forskningskursus, hjalp med at sammensætte samlingen. Mange fager blev opdaget ved simpelthen at grave i jorden.

Forskerne ved University of Pittsburgh havde fagene til eksperimentering, men de vidste ikke, hvilke der faktisk ville dræbe Mycobacterium abscessus bakterier, der inficerede Holdaway. De brugte uger på at dyrke bakterier og behandle det med forskellige fager. I 2018 dræbte en bakteriofag, de kaldte Muddy, bakterier i en petriskål.

Selvom Muddy var et vigtigt fund, vidste forskere, at bakterier også kunne blive resistente over for fager. De ønskede at finde flere fager, der var i stand til at bruge den lytiske cyklus til at behandle teenagers infektion. Måneder senere fandt de, at fagene ZoeJ og BP'er også kunne påvirke bakterierne. Holdet måtte genetisk modificere ZoeJ og BP'er for at gøre dem lytiske i stedet for lysogene. De skabte en narkotikacocktail af disse tre fager til Holdaway.

Forskerne ved University of Pittsburgh sendte deres fagcocktail til Great Ormond Street Hospital i London. På dette tidspunkt var Holdaways infektion fortsat med at sprede sig, og hun havde 1% chance for at overleve. Læger på hospitalet gav hende en IV af fagene og brugte nogle i en salve, som de påførte på hendes hud.

Holdaway var i stand til at forlade hospitalet efter ni dage. Sårene på hendes håndled gik væk, hendes hud blev bedre og hendes lever var bedre. Hun modtager fortsat fagterapi i dag. Læger bemærkede, at hun havde "næsten ingen bivirkninger" fra fagerne. Forskere tøver dog med at kalde det en komplet kur på dette tidspunkt.

Selvom andre tidligere er blevet behandlet med fagterapi, er det, der gør Holdaways sag unik, brugen af ​​genetisk konstruerede bakteriofager. Forskere slettede et gen i fagerne og tilføjede ingen nye.

Forskere ønsker at se store kliniske studier, inden de understøtter fagterapi som en effektiv behandling af bakterielle infektioner. Anekdotiske tilfælde som Holdaway giver håb, men er ikke nok til, at fager sælges på dit lokale apotek når som helst snart.

Forskere advarer også om, at fagterapi er meget specifik. Fagerne, der dræbte infektionen i Holdaways krop, virkede ikke for en patient med en anden bakteriestamme. Trods interessen er fagbiblioteker stadig relativt små sammenlignet med dem, der findes for bakterier. For at de kan blive en accepteret behandling, skal der ske meget mere forskning.

En ting, der giver fagforskere håb, er den voksende interesse for deres felt på grund af intensivering antibiotikaresistens jorden rundt. Infektioner, der plejede at blive behandlet med et antibiotikum, bliver nu resistente over for flere lægemidler. Fager er imidlertid ikke lette at bruge som behandling og kommer med flere udfordringer. For eksempel tager det tid at isolere og finde den rigtige fag, der kan dræbe hver type bakterier.

Der er fordele ved at bruge fager i stedet for traditionelle antibiotika. Fager angriber ikke cellerne hos et menneske og er meget specifikke for bakterier. De ville ikke forstyrre tarmmikrobiomet og forårsage fordøjelsesproblemer som typiske antibiotika. Fager arbejder også på antibiotikaresistente bakterier, og det er sværere for bakterier at udvikle resistens over for fager, fordi deres celler ødelægges. Fagterapi har meget løfte som en personlig behandling i fremtiden.