Onkogen je gen, ki spodbuja delitev celic. Običajne celice se delijo v skladu s celičnim ciklom, nadzorovanim procesom, ki usklajuje rast in razmnoževanje celic v živem tkivu.
Ko se celica razdeli, vstopi v medfazno fazo, v kateri se lahko bodisi pripravi na novo delitev bodisi preneha deliti.
Onkogeni so okvarjena oz mutirani geni ki poganjajo delitev celic, tudi kadar ni potrebna.
Proto Onkogeni in normalne celice
V normalni celici se imenujejo predhodniki onkogena proto onkogeni nadzoruje rast celic, medtem ko supresorski geni preprečujejo delitev celic, kadar rast ni potrebna. Glede na celico so proto onkogeni bodisi aktivni in se celica deli ali pa je izključena in celica preneha deliti. Za procese, kot sta rast ali popravilo poškodbe tkiva, se morajo celice hitro deliti in protokogeni morajo biti aktivni.
Celice, kot so možganske celice so visoko specializirani in se ne delijo. V teh celicah so proto onkogeni izklopljen.
Včasih je proto onkogen poškodovan ali se njegova DNK nepravilno replicira. Takšne mutacije ga lahko trajno vklopijo ali spremenijo, tako da bolj intenzivno poganja delitev celic. Ti spremenjeni geni postanejo onkogeni in pod določenimi pogoji pomagajo povzročiti rast ubežnih celic, kar povzroči tumorje in raka.
Poleg prisotnosti onkogenov so za raka nujni še dodatni dejavniki, vendar so onkogeni eden glavnih vzrokov.
Normalna celična delitev
V celični cikel, normalne celice se med mitozo delijo in nato preidejo v medfazni stopnja. Med medfazo se celice bodisi pripravijo na drugo delitev bodisi vstopijo v G0 fazo, v kateri se nehajo deliti.
Če naj se celica deli, gre skozi drug celični cikel in ustvari dve enaki hčerinski celici. Običajni proto onkogeni so aktivni in ohranjajo delitev celic.
Ta vrsta delitve celic je pomembna za nadomeščanje umrlih celic in za rast mladih organizmov. Na primer kožne celice nenehno delijo in nadomeščajo celice v zunanjih plasteh kože. Celice dojenčkov se hitro delijo in otroku omogočajo, da zraste v odraslo osebo. Proto onkogeni reagirajo na signale, ki pravijo, da so potrebne nove celice ali več celic, in ohranjajo celice, ki se delijo, da izpolnijo signalizirano potrebo.
Onkogeni in celična delitev
Ko celica zaključi celični cikel, preide skozi tri kontrolne točke. Na teh točkah se oceni stanje celice. Če vse poteka normalno, se postopek delitve celic nadaljuje. Če pride do težave, kot je nepravilna DNA ali premalo celičnega materiala za dve novi celici, se postopek ustavi.
Onkogeni motijo delovanje teh nadzornih točk. Za prekinitev celičnega cikla se lahko proto onkogeni deaktivirajo ali prevzame supresorski gen. Če je proto onkogen mutiral v onkogen, lahko celici pove, da se kljub težavam še naprej deli. Rezultat je lahko a masa okvarjenih celic.
Onkogeni, poškodbe DNA in celična smrt
Še posebej pomembna kontrolna točka pride na koncu medfaze, preden se celica začne deliti v fazi mitoze. Na tej točki celica preveri, ali se DNK popolnoma podvoji in da v verigah DNA ni napak. Tipične napake so prelomi DNK ali nepravilno replicirani geni.
Če pride do poškodbe DNA, je treba ustrezne proto onkogene deaktivirati in celica ustaviti postopek delitve, ko poskuša popraviti svoj DNK. Če je prisoten onkogen, lahko pomaga celici, da prezre zaustavitvene signale in nadaljuje z deljenjem.
Nove celice bodo imele napačna DNA in ne bo mogel pravilno delovati. V nekaterih primerih se bo rast celic nadaljevala, hčerinske celice pa bodo tvorile tumor.
Včasih se pri pregledih na kontrolni točki ugotovi, da je poškodba celične DNA prehuda za popravilo. V tem primeru naj bi celica odmrla v imenovanem procesu apoptoza. Ko so prisotni onkogeni, lahko pomagajo celici obiti apoptozo in se še naprej delijo. Nove celice podedujejo okvarjeno DNA kot tudi onkogene in se lahko še naprej delijo v neomejeni rasti celic.
Onkogeni in rast tumorjev
Ko onkogeni pomagajo celicam, da se delijo kljub prisotnosti zaustavitvenih signalov, lahko celice zelo hitro prerastejo v majhen tumor. Takšni tumorji sami po sebi niso nevarni, ker nimajo neodvisne oskrbe s krvjo in tumorske celice ne morejo migrirati in napadati sosednja tkiva. Rast tumorja in migracija celic, ki povzročajo metastaze, zahtevajo dodatne dejavnike.
Poleg proto onkogenov, ki pomagajo uravnavati rast celic, imajo celice tudi tumorske supresorske gene, ki omejujejo nenadzorovano delitev celic in nepotrebno rast krvnih žil. Razvijanje oskrbe s krvjo za rastoče tkivo se imenuje angiogeneza.
Tako proto onkogeni kot supresor tumorja geni nadzor angiogeneze in se prepričajte, da ne podpira neomejene rasti celic. Ko proto onkogeni mutirajo v onkogene, motijo učinke tumorskih supresorskih genov, medtem ko spodbujajo angiogenezo. Nato se tumor lahko poveča z lastno oskrbo s krvjo.
Včasih onkogeni ne le spodbujajo rast celic, temveč tudi aktivirajo nekatere celične funkcije. Za metastaze celice se morajo skozi krvne žile preseliti na nova mesta in se tam začeti množiti. Onkogeni lahko aktivirajo migracijsko vedenje celic.
Zdaj lahko tumor postane nevaren in lahko povzroči rakavo rast, ker ima lastno oskrbo s krvjo, tumorske celice pa se lahko selijo skozi nove krvne žile.
Primeri onkogenov
-
TRK: Gen za kinazo receptorja za tropomiozin uravnava vedenje celic v živčnem sistemu. Ko se aktivira ustrezen onkogen, vpliva na rast in gibljivost celic. Ti učinki lahko prispevajo k rasti raka.
- RAS: Družina proteinov RAS aktivira gene, ki nadzorujejo rast, diferenciacijo in preživetje celic v telesu. Ustrezni onkogeni trajno vklopijo aktivacijo beljakovin RAS, kar vodi do nenadzorovane rasti celic.
- ERK: Kinaze, regulirane z zunajceličnimi signali, pomagajo nadzorovati mitozo celic in funkcije celic na začetku medfaze. Ustrezni onkogeni pomagajo celicam z replikacijo DNA in včasih sodelujejo z onkogeni RAS.
- MOJ C: Družina genov MYC so protooktogeni, ki uravnavajo transkripcijo DNA v RNA. Ko se aktivirajo kot onkogeni, vklopijo številne gene, vključno s tistimi, ki spodbujajo rast celic, in lahko prispevajo k nastanku tumorjev.
Nastanek rakavih tumorjev
Tvorba onkogenov iz mutiranih proto onkogenov je le en dejavnik pri nastanku malignih rakavih tumorjev. Različni onkogeni morajo sodelovati, da spodbujajo rast celic in nastanek novega tumorja krvnih žil.
Tumorske supresorske gene je treba izklopiti ali pa sami mutirati v obliko, kjer spodbujajo rast tumorjev. Končno je treba premagati naravno celično smrt ali apoptozo celic s poškodovano DNA.
Ko se vsi ti dejavniki združijo, onkogeni najprej pomagajo, da okvarjene celice prerastejo v majhne tumorje. Nato spodbujajo tvorbo krvnih žil z angiogenezo in omogočajo nadaljnji rast tumorja. Na tej točki je rak še vedno lokaliziran in se ni razširil na sosednje tkivo ali prek krvnih žil.
Da bi se maligni rak razvil, imajo migracijske funkcije tumorskih celic vklopljeni z ustreznimi onkogeni. Zdaj se lahko tumorske celice preselijo v sosednje tkivo in metastazirajo po telesu, da ustvarijo nove tumorje. V tej fazi so onkogeni pripomogli k pojavu malignega raka.
Pojav človeškega raka
Človeški onkogeni lahko povzročijo raka z mutacijo normalnih genov. Pogosti raki vključujejo pljučni rak, rak dojke, kolorektalni rak in rak na prostati. Človeške rakave celice se širijo s celično proliferacijo, medtem ko terapija raka poskuša zajeziti rast tumorja in metastaziranje skozi kemoterapija in radioterapija.
Raziskave raka so osredotočene na prilagajanje zdravljenja za ubijanje določenih rakavih celic bolnikovega tumorja. Preučevanje molekularne biologije na ravni rakavih celic in pogled na to izražanje genov vodi do raka vsakega posameznega pacienta omogoča prilagajanje zdravljenja, značilnega za pacientov rak, in zmanjšanje neželenih učinkov.
Zaradi teh strategij zdravljenja se je stopnja umrljivosti zaradi človeškega raka zmanjšala, čeprav so raki pri ljudeh vse pogostejši.