Epigenetika: opredelitev, kako deluje, primeri

Genetske informacije za organizem so kodirane v DNK kromosomov organizma, vendar pri delu obstajajo drugi vplivi. The Zaporedja DNA sestavljanje gena morda ni aktivno ali pa je blokirano. Značilnosti organizma določajo njegovi geni, toda ali geni dejansko ustvarjajo kodirano značilnost, se imenuje izražanje genov.

Številni dejavniki lahko vplivajo na izražanje genov in pri tem določajo, ali gen sploh daje značilnost ali včasih le šibko. Kadar na izražanje genov vplivajo hormoni ali encimi, se postopek imenuje genska regulacija.

Epigenetika preučuje molekularno biologijo genske regulacije in drugo epigenetski vplivi na izražanje genov. V bistvu je vsak vpliv, ki spremeni učinek zaporedij DNA, ne da bi spremenil kodo DNA, predmet epigenetike.

Epigenetika je postopek, skozi katerega genska navodila, vsebovana v DNK na organizme vplivajo negenetski dejavniki. Primarna metoda za epigenetske procese je nadzor ekspresije genov. Nekateri nadzorni mehanizmi so začasni, drugi pa bolj trajni in jih je mogoče podedovati prek epigenetsko dedovanje.

Gen se izrazi tako, da naredi kopijo samega sebe in jo pošlje v celico, da proizvede protein, kodiran v njegovih zaporedjih DNA. Beljakovine, same ali v kombinaciji z drugimi beljakovinami, tvorijo posebne značilnosti organizma. Če genu preprečimo proizvodnjo beljakovin, se značilnosti organizma ne bodo pojavile.

Epigenetika preučuje, kako lahko genu preprečimo tvorjenje beljakovin in kako ga lahko znova vklopimo, če je blokiran. Med mnogimi epigenetski mehanizmi ki lahko vplivajo na izražanje genov, so naslednji:

• Deaktiviranje gen.
• Ustavitev gena iz izdelava kopije.
• Ustavitev kopiranega gena iz ki proizvajajo beljakovine.
• Blokiranje delovanje beljakovin.
• Prekiniti beljakovine, preden lahko deluje.

Epigenetika preučuje, kako se geni izražajo, kaj vpliva na njihovo izražanje in mehanizme, ki nadzorujejo gene. Preučuje vplivno plast nad genetsko plastjo in kako ta plast določa epigenetske spremembe kako je organizem videti in kako se obnaša.

Čeprav imajo vse celice v organizmu enak genom, imajo celice različne funkcije glede na to, kako uravnavajo svoje gene. Na ravni organizma imajo lahko organizmi enako genetsko kodo, vendar so videti in se obnašati drugače. Na primer pri ljudeh imajo enojajčni dvojčki enak človeški genom, vendar bodo videti in se obnašati nekoliko drugače, odvisno od tega epigenetske spremembe.

Takšni epigenetski učinki se lahko razlikujejo glede na številne notranje in zunanje dejavnike, vključno z naslednjim:

• Hormoni
• Dejavniki rasti
• Nevrotransmiterji
• Transkripcijski faktorji
• Kemični dražljaji
• Okoljski dražljaji
  

Vsak od njih je lahko epigenetski dejavnik, ki spodbuja ali moti izražanje genov v celicah. Taka epigenetski nadzor je še en način za uravnavanje izražanja genov brez spreminjanja osnovne genetske kode.

V vsakem primeru se celotna ekspresija genov spremeni. Notranji in zunanji dejavniki so potrebni za izražanje genov ali pa lahko blokirajo eno od stopenj. Če potrebnega dejavnika, kot je encim, potreben za proizvodnjo beljakovin, ni, beljakovin ni mogoče proizvesti.

Če je prisoten blokirni faktor, ustrezna stopnja izražanja genov ne more delovati in izražanje ustreznega gena je blokirano. Epigenetika pomeni, da se lastnost, ki je kodirana v zaporedjih DNA gena, morda ne pojavi v organizmu.

Genom je kodiran v tankih, dolgih molekulah zaporedij DNA, ki jih je treba tesno naviti v zapleteno kromatinsko strukturo, da se prilegajo v majhna celična jedra.

Za izražanje gena se DNK prekopira preko transkripcijski mehanizem. Del a DNA dvojna vijačnica ki vsebuje gen za ekspresijo, se rahlo odvije in molekula RNA naredi kopijo zaporedij DNA, ki tvorijo gen.

Molekule DNA so navite okoli posebnih beljakovin, imenovanih histoni. Histone lahko spreminjamo tako, da je DNA bolj ali manj tesno navita.

Taka spremembe histona lahko povzroči, da se molekule DNA namotajo tako tesno, da transkripcijski mehanizem, sestavljen iz posebnih encimov in aminokislin, ne more doseči gena za kopiranje. Omejitev dostopa do gena s spremembo histona povzroči epigenetski nadzor gena.

Poleg omejevanja dostopa do genov lahko histonske beljakovine spremenimo tako, da se bolj ali manj tesno vežejo na molekule DNA, navite okoli njih v kromatin struktura. Takšne modifikacije histonov vplivajo na transkripcijski mehanizem, katerega naloga je narediti RNA kopijo genov, ki jih je treba izraziti.

Modifikacije histona, ki na ta način vplivajo na ekspresijo genov, vključujejo naslednje:

• Metilacija - histonom doda metilno skupino, poveča vezavo na DNA in zmanjša izražanje genov.
• Fosforilacija - histonom doda fosfatne skupine. Učinek na ekspresijo genov je odvisen od interakcije z metilacijo in acetilacijo.
• Acetilecija - acetilacija histona zmanjša vezavo in poveča regulacijo izražanja genov. Acetilne skupine dodamo s histon acetiltransferazami (HAT).
• Deacetilacija - odstrani acetilne skupine, poveča vezavo in zmanjša izražanje genov s histon deacetilazo.

Ko se histoni spremenijo, da se poveča vezava, genetske kode za določen gen ni mogoče prepisati in gen ni izražen. Ko se vezava zmanjša, lahko naredimo več genetskih kopij ali pa jih naredimo lažje. Nato se specifični gen izrazi in nastaja vedno več njegovih kodiranih beljakovin.

Ko se DNA sekvence gena kopirajo v Zaporedje RNA, Molekula RNA zapusti jedro. Beljakovine, kodirane v genetskem zaporedju, lahko proizvajajo majhne celične tovarne, imenovane ribosomi.

Veriga poslovanja je naslednja:

1. Transkripcija DNA v RNA
2. Molekula RNA zapusti jedro
3. RNA v celici najde ribosome
4. Prevajanje zaporedja RNA v beljakovinske verige
5. Proizvodnja beljakovin

Dve ključni funkciji molekule RNA sta transkripcija in translacija. Poleg RNA, ki se uporablja za kopiranje in prenos zaporedij DNA, lahko celice proizvajajo interferenčna RNA ali iRNA. To so tako imenovane kratke verige sekvenc RNA nekodirajoča RNA ker nimajo zaporedij, ki bi kodirala gene.

Njihova naloga je, da ovirajo transkripcijo in translacijo ter zmanjšajo ekspresijo genov. Na ta način ima iRNA epigenetski učinek.

Med metilacijo DNA so encimi imenovani DNA metiltransferaze pritrdite metilne skupine na molekule DNA. Da aktivira gen in začne postopek transkripcije, se mora protein na začetku pritrditi na molekulo DNA. Metilne skupine so nameščene na mestih, kjer bi se običajno pripisal transkripcijski protein, s čimer blokirajo transkripcijsko funkcijo.

Ko se celice delijo, se zaporedja DNA celičnega genoma kopirajo v imenovanem postopku Replikacija DNA. Isti postopek se uporablja za ustvarjanje sperme in jajčne celice v višjih organizmih.

Številni dejavniki, ki uravnavajo ekspresijo genov, se med kopiranjem DNA izgubijo, vendar se veliko vzorcev metilacije DNA ponovi v kopiranih molekulah DNA. To pomeni, da uravnavanje izražanja genov, ki ga povzroča Metilacija DNA je lahko podedovana čeprav osnovna zaporedja DNA ostajajo nespremenjena.

Ker se metilacija DNA odziva na epigenetske dejavnike, kot so okolje, prehrana, kemikalije, stres, onesnaženje, izbire življenjskega sloga in sevanja, epigenetske reakcije zaradi izpostavljenosti tovrstnim dejavnikom lahko podedujemo z DNA metilacija. To pomeni, da posameznika poleg genealoških vplivov oblikujejo tudi vedenje staršev in okoljski dejavniki, ki jim je bil izpostavljen.

Celice imajo gene, ki spodbujajo delitev celic pa tudi geni, ki zavirajo hitro, nenadzorovano rast celic, na primer pri tumorjih. Imenujejo se geni, ki povzročajo rast tumorjev onkogeni in tisti, ki preprečujejo tumorje, se imenujejo geni za zaviranje tumorjev.

Človeški rak lahko povzroči povečana ekspresija onkogenov skupaj z blokirano ekspresijo tumorskih supresorskih genov. Če se vzorec metilacije DNA, ki ustreza tej genski ekspresiji, podeduje, je lahko potomstvo večje dovzetnosti za raka.

V primeru kolorektalni rak, napačen vzorec metilacije DNA se lahko prenese s staršev na potomce. Glede na študijo in članek A. iz leta 1983 Feinberg in B. Vogelstein, vzorec metilacije DNA pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke je pokazal povečano metilacijo in blokiranje tumorskih supresorskih genov z zmanjšano metilacijo onkogenov.

V pomoč je lahko tudi epigenetika zdravljenje genetskih bolezni. Pri sindromu Fragile X manjka gen X-kromosoma, ki proizvaja ključni regulatorni protein. Odsotnost beljakovin pomeni, da se protein BRD4, ki zavira intelektualni razvoj, nenadzorovano proizvaja v presežku. Zdravila, ki zavirajo izražanje BRD4, se lahko uporabljajo za zdravljenje bolezni.

Epigenetika ima velik vpliv na bolezni, lahko pa vpliva tudi na druge lastnosti organizma, kot je vedenje.

V študiji iz leta 1988 na univerzi McGill je Michael Meany opazil, da so se podgane, katerih matere so zanje skrbele tako, da so jih lizale in pozorne nanje, razvile v umirjene odrasle osebe. Podgane, katerih matere so jih ignorirale, so postale zaskrbljeni odrasli. Analiza možganskega tkiva je pokazala, da je vedenje mater povzročilo spremembe v metilacija možganskih celic pri dojenčkih podganah. Razlike v potomcih podgan so bile posledica epigenetskih učinkov.

Druge študije so proučevale učinek lakote. Ko so bile matere med nosečnostjo izpostavljene lakoti, kot je bila to na Nizozemskem v letih 1944 in 1945, je bila njihova otroci so imeli večjo pojavnost debelosti in koronarne bolezni v primerjavi z materami, ki jim niso bile izpostavljene lakota. Večja tveganja so bila ugotovljena zaradi zmanjšane metilacije DNA gena, ki proizvaja inzulinu podoben rastni faktor. Taka epigenetski učinki lahko podedujemo v več generacijah.

Učinki vedenja, ki se lahko prenašajo s staršev na otroke in naprej, lahko vključujejo naslednje:

• Prehrana staršev lahko vpliva na duševno zdravje potomcev.
• Izpostavljenost okolja onesnaženju staršev lahko vpliva na otroško astmo.
• Zgodovina prehranjevanja mater lahko vpliva na velikost rojstev dojenčkov.
• Uživanje odvečnega alkohola s strani moškega starša lahko povzroči agresijo pri potomcih.
• Izpostavljenost staršev kokainu lahko vpliva na spomin.

Ti učinki so rezultat sprememb v metilaciji DNA, ki se prenašajo na potomce, vendar če ti dejavniki lahko spremenijo metilacijo DNA pri starših, dejavniki, ki jih imajo otroci, lahko spremenijo njihovo lastno DNA metilacija. Za razliko od genetske kode lahko metilacijo DNA pri otrocih spremenimo z vedenjem in izpostavljenostjo okolja v poznejših letih.

Kadar vedenje vpliva na metilacijo DNA, se lahko metilne oznake na DNA, kamor se lahko metilne skupine pritrdijo, spremenijo in tako vplivajo na izražanje genov. Čeprav številne študije, ki se ukvarjajo z izražanjem genov, izvirajo izpred mnogih let, so rezultati šele pred kratkim povezani z naraščajoči obseg epigenetskih raziskav. Ta raziskava kaže, da ima lahko vloga epigenetike tako močan vpliv na organizme kot osnovna genetska koda.