P53 (TP53) Białko nowotworowe: funkcja, mutacja

Białko nowotworowe 53, bardziej znany jako p53, jest produktem białkowym odcinka kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) na chromosomie 17 u ludzi iw innych organizmach eukariotycznych.

To jest czynnik transkrypcyjny, co oznacza, że ​​wiąże się z segmentem DNA, który przechodzi transkrypcja w przekaźnikowy kwas rybonukleinowy (mRNA).

Warto zauważyć, że białko p53 jest jednym z najważniejszych geny supresorowe guza. Jeśli ta etykieta brzmi imponująco i obiecująco, cóż, to jedno i drugie. W rzeczywistości w około połowie przypadków raka u ludzi p53 jest albo nieprawidłowo regulowane, albo jest w postaci zmutowanej.

Komórka bez wystarczającej ilości lub odpowiedniego rodzaju p53 jest podobna do drużyny koszykówki lub piłki nożnej rywalizującej bez swojego najlepszego gracza defensywnego; dopiero po tym, jak nieogłoszony, ale krytyczny element zostanie zmieszany, zakres szkód, którym wcześniej zapobieżono lub złagodziło to ten element, staje się w pełni widoczny.

Po komórka eukariotyczna

W G1, komórka replikuje wszystkie swoje składniki z wyjątkiem materiału genetycznego (chromosomów zawierających kompletną kopię DNA organizmu). W Faza S, komórka replikuje swoje chromosomy. W G2, komórka w efekcie sprawdza własną pracę pod kątem błędów replikacji.

Następnie komórka wchodzi w mitozę (Faza M).

Mitoza jest znacznie krótszy niż interfaza i obejmuje etapy profaza, prometafaza, metafaza, anafaza i telofaza. (Niektóre źródła edukacyjne, zwłaszcza te starsze, pomijają prometafazę.)

Podczas mitozy chromosomy kondensują i wyrównują się wzdłuż osi środkowej komórki, a jądro dzieli się na dwa jądra potomne.

Następnie komórka jako całość dzieli się (cytokineza) do dwóch nowych komórek potomnych, aby zakończyć cykl.

Gen p53 koduje produkt, który występuje w postaci „dzikiej” (co wbrew nazwie oznacza po prostu „normalną”) i zmutowanej.

Białko typu dzikiego jest produktem, który jest aktywny w supresji nowotworu. Jednak typ zmutowany nie tylko dominuje nad typem dzikim, co oznacza, że ​​neguje normalne funkcje p53, ale może nawet być guzem-promowanie, lub onkogenny, samemu.

Tak więc odziedziczenie jednej zmutowanej kopii genu zmutowanego p53 i jednego genu supresorowego nowotworu p53 jest bardziej niekorzystne niż brak p53 w ogóle w genomie.

Pogarsza się. Guzy ze zmutowanymi kopiami p53 wykazują oporność na konwencjonalną chemioterapię, a więc nie tylko dziedziczenie mutacja genu p53 predysponuje ludzi do raka, sprawia, że ​​te guzy i komórki rakowe są niezwykle trudne do leczyć.

Powiązany artykuł: 5 ostatnich przełomów, które pokazują, dlaczego badania nad rakiem są tak ważne

W jaki sposób p53 działa swoją magią tłumienia nowotworów? Zanim zagłębimy się w to, warto dowiedzieć się, co ten czynnik transkrypcyjny robi bardziej ogólnie w obrębie komórki, oprócz swojej kluczowej roli w zapobieganiu niezliczonej ilości chorób nowotworowych u ludzi populacje.

W normalnych warunkach komórki, wewnątrz komórki jądro, białko p53 wiąże się z DNA, co wyzwala inny gen do produkcji białka zwanego p21CIP. To białko, które oddziałuje z innym białkiem, cdk2, który normalnie pobudza podział komórek. Kiedy p21CIP i cdk2 tworzą kompleks, komórka zostaje zamrożona w dowolnej fazie lub stanie podziału, w którym się znajduje.

To, jak wkrótce zobaczysz szczegółowo, jest szczególnie istotne w przejściu z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego.

Zmutowane p53, przeciwnie, nie może skutecznie wiązać się z DNA, w wyniku czego p21CIP nie może służyć w swojej zwykłej zdolności do sygnalizowania zaprzestania podziału komórki. W konsekwencji komórki dzielą się bez ograniczeń i tworzą się guzy.

Wadliwa forma p53 jest związana z różnymi nowotworami złośliwymi, w tym rakiem sutka, rakiem okrężnicy, rakiem skóry i innymi bardzo powszechnymi nowotworami i nowotworami.

Z oczywistych powodów rola p53 w raku jest jego najistotniejszą klinicznie funkcją. Jednak białko działa również w celu zapewnienia sprawnego funkcjonowania w ogromnej liczbie podziałów komórkowych, które zachodzą w ludzkim ciele każdego dnia, a które w tym momencie rozwijają się w tobie.

Chociaż granice między etapami cyklu komórkowego mogą wydawać się arbitralne i być może sugerować płynność, komórki wykazują wyraźne punkty kontrolne w cyklu – punkty, w których można rozwiązać wszelkie problemy z komórką, aby błędy nie były przekazywane dalej komórkom potomnym.

Oznacza to, że komórka prędzej „wybierze” zatrzymanie własnego wzrostu i podziału, niż postępuje pomimo patologicznego uszkodzenia jej zawartości.

Na przykład przejście G1/S tuż przed replikacja DNA występuje, jest uważany za „punkt bez powrotu” dla komórek do podziału. p53 ma zdolność do zatrzymania podziału komórek na tym etapie, jeśli to konieczne. Aktywacja p53 na tym etapie prowadzi do transkrypcji p21CIP, jak opisano powyżej.

Gdy p21CIP oddziałuje z cdk2, powstały kompleks może zapobiegać przejściu komórek przez punkt bez powrotu.

Powiązany artykuł:Gdzie znajdują się komórki macierzyste?

Powód, dla którego p53 może „chcieć” powstrzymać podziały komórkowe, ma związek z problemami w DNA komórki. Komórki pozostawione samym sobie nie zaczną się dzielić w niekontrolowany sposób, chyba że coś jest nie tak w jądrze, gdzie materiał genetyczny kłamstwa.

Zapobieganie mutacjom genetycznym jest kluczowym elementem kontrolowania cyklu komórkowego. Mutacje, które są przekazywane przyszłym pokoleniom komórek, mogą prowadzić do nieprawidłowego wzrostu komórek, takiego jak rak.

Uszkodzenie DNA to kolejny niezawodny wyzwalacz aktywacji p53. Na przykład, jeśli uszkodzenie DNA zostanie wykryte w punkcie przejścia G1/S, p53 zatrzyma podział komórek poprzez opisany powyżej mechanizm wielobiałkowy. Ale poza uczestnictwem w zwyczajowych punktach kontrolnych cyklu komórkowego, p53 może zostać wezwany do działania na żądanie, gdy komórka wyczuje, że znajduje się w obecności zagrożeń dla integralności DNA.

Na przykład p53 zostaje aktywowany, gdy wykryje znane mutageny (fizyczne lub chemiczne urazy, które mogą powodować Mutacje DNA). Jednym z nich jest światło ultrafioletowe (UV) pochodzące ze słońca i sztucznych źródeł światła słonecznego, takich jak łóżka opalające.

Niektóre rodzaje Promieniowanie UV zostały mocno zaangażowane w nowotwory skóry, a zatem gdy p53 dostrzega, że ​​komórka jest doświadcza warunków, które mogą prowadzić do niekontrolowanego podziału komórek, porusza się, aby zamknąć pokaz podziału komórek.

Większość komórek nie dzieli się w nieskończoność przez całe życie organizmu.

Tak jak człowiek ma tendencję do gromadzenia widocznych oznak „zużycia” wraz z wiekiem, od zmarszczek i „wątroby”. plamy” na blizny po operacjach i urazach powstałych w ciągu dziesięcioleci, komórki również mogą się gromadzić uszkodzić. W przypadku komórek ma to postać nagromadzonych mutacji DNA.

Lekarze od dawna wiedzą, że zachorowalność na raka ma tendencję do wzrostu wraz z wiekiem; biorąc pod uwagę to, co naukowcy wiedzą o naturze starego DNA i podziałach komórkowych, ma to sens.

Ten stan, w którym nagromadziły się związane z wiekiem uszkodzenia komórkowe, nazywa się starzenie się, i z czasem gromadzi się we wszystkich starszych komórkach. Starzenie się samo w sobie nie tylko nie jest problematyczne, ale zwykle prowokuje zaplanowane „przejście na emeryturę” części dotkniętych chorobą komórek z dalszego podziału komórkowego.

Przerwa w podziale komórki chroni organizm, ponieważ komórka nie „chce” ryzykować rozpoczęcia podziału, a następnie niezdolności do jego zatrzymania z powodu uszkodzeń spowodowanych przez mutacje DNA.

W pewnym sensie jest to jak osoba, która wie, że jest chora na chorobę zakaźną, unika tłumów, aby nie przenosić odpowiednich bakterii lub wirusów na innych.

Starzeniem się rządzi telomery, które są segmentami DNA, które stają się krótsze z każdym kolejnym podziałem komórki. Gdy te skurczą się do określonej długości, komórka interpretuje to jako sygnał do przejścia w starzenie. Szlak p53 jest mediatorem wewnątrzkomórkowym, który reaguje na krótkie telomery. Starzenie się chroni zatem przed powstawaniem guzów.

„Systematyczna śmierć komórki” i „samobójstwo komórki” z pewnością nie brzmią jak określenia, które sugerują okoliczności korzystne dla dotkniętych komórek i organizmów.

Jednak zaprogramowana śmierć komórki, proces zwany apoptoza, jest rzeczywiście niezbędny dla zdrowia organizmu, ponieważ usuwa komórki, które są szczególnie podatne na tworzenie guzów w oparciu o charakterystyczne cechy tych komórek.

Apoptoza (z greckiego „odpadanie”) występuje we wszystkich komórkach eukariotycznych pod kierownictwem pewnych genów. Powoduje śmierć komórek, które organizmy postrzegają jako uszkodzone, a zatem potencjalne zagrożenie. p53 pomaga regulować te geny, zwiększając ich produkcję w komórkach docelowych, aby przygotować je do apoptozy.

Apoptoza jest normalną częścią wzrostu i rozwoju, nawet jeśli rak i dysfunkcja nie stanowią problemu. Podczas gdy większość komórek może „preferować” starzenie się od apoptozy, oba procesy są niezbędne do zachowania dobrego samopoczucia komórek.

W oparciu o powyższe informacje i podkreślenie powyżej, jasne jest, że głównym zadaniem p53 jest zapobieganie rakowi i wzrostowi guzów. Czasami czynniki, które nie są bezpośrednio rakotwórcze w sensie bezpośredniego uszkadzania DNA, mogą nadal pośrednio zwiększać ryzyko choroby nowotworowej.

Na przykład wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) może zwiększać ryzyko raka szyjki macicy u kobiet poprzez zakłócanie aktywności p53. To i podobne odkrycia dotyczące mutacji p53 podkreślają fakt, że mutacje DNA, które mogą prowadzić do raka, są niezwykle powszechne i gdyby nie działanie p53 i innych supresorów nowotworów, rak byłby niezwykle wspólny.

Krótko mówiąc, bardzo duża liczba dzielących się komórek jest nękana niebezpiecznymi błędami DNA, ale zdecydowana większość stają się one nieskuteczne przez apoptozę, starzenie się i inne zabezpieczenia przed niekontrolowaną komórką podział.

p53 jest prawdopodobnie najważniejszą i najlepiej zbadaną ścieżką komórkową do zwalczania śmiertelnej plagi raka i innych chorób zależnych od wadliwego DNA lub innych uszkodzonych składników komórki. Ale nie tylko. Inną taką ścieżką jest Rb (siatkówczaka).

Zarówno p53, jak i Rb są wrzucane do biegu przez sygnały onkogennelub oznaki interpretowane przez komórkę jako predysponujące komórkę do raka. Sygnały te, w zależności od ich dokładnej natury, mogą inspirować podwyższenie poziomu p53, Rb lub obu. Rezultatem w obu przypadkach, aczkolwiek poprzez różne sygnały niższego rzędu, jest zatrzymanie cyklu komórkowego i próba naprawy DNA uszkodzonego DNA.

Gdy nie jest to możliwe, komórka jest kierowana ku starzeniu się lub apoptozie. Komórki, które wymykają się temu systemowi, często tworzą guzy.

Możesz myśleć o pracy p53 i innych genów supresorowych nowotworów jako o zatrzymaniu podejrzanego człowieka. Po „próbie” zaatakowana komórka jest „skazywana” na apoptozę lub starzenie się, jeśli nie można jej „zrehabilitować” podczas pobytu w areszcie.

Powiązany artykuł:Aminokwasy: funkcja, struktura, rodzaje