Tumorprotein 53, mer kjent som p53, er et proteinprodukt av en strekning av deoksyribonukleinsyre (DNA) på kromosom 17 hos mennesker og andre steder i andre eukaryote organismer.
Det er en transkripsjonsfaktor, som betyr at den binder seg til et DNA-segment som gjennomgår transkripsjon inn i messenger ribonukleinsyre (mRNA).
Spesielt er p53-proteinet et av de viktigste av tumorundertrykkende gener. Hvis den etiketten høres imponerende og håpefull ut, er det begge deler. Faktisk, i omtrent halvparten av tilfellene av kreft hos mennesker, er p53 enten feil regulert eller i en muterte form.
En celle uten nok av, eller den riktige typen, p53 ligner på et basketball- eller fotballag som konkurrerer uten den øverste defensive spilleren; først etter at det uheraldiske, men kritiske elementet er ute av blandingen, blir omfanget av skader som tidligere var forhindret eller redusert av dette elementet, blitt tydelig.
Bakgrunn: Cellesyklusen
Etter en eukaryot celle deler seg i to identiske datterceller, hver genetisk identisk med moren, begynner den sin cellesyklus inn
mellomfase. Interfase i sin tur inkluderer faktisk tre trinn: G1 (første gap fase), S (syntesefase) og G2 (andre gap fase).I G1replikerer cellen alle komponentene med unntak av dens genetiske materiale (kromosomene som inneholder en komplett kopi av organismenes DNA). I S-fasereplikerer cellen kromosomene. I G2, sjekker cellen faktisk sitt eget arbeid for replikasjonsfeil.
Deretter kommer cellen inn i mitose (M-fase).
Mitose er mye kortere enn interfase, og den inkluderer trinnene i profase, prometafase, metafase, anafase og telofase. (Noen pedagogiske kilder, spesielt eldre, utelater prometafase.)
Under mitose kondenseres og justeres kromosomene langs den sentrale aksen i cellen, og kjernen deler seg i to datterkjerner.
Da deler cellen som helhet (cytokinese) i to nye datterceller for å fullføre syklusen.
P53 genmutasjon
P53-genet koder for et produkt som kommer i "vill type" (som til tross for navnet ganske enkelt betyr "normal") og mutante former.
Wild-type protein er produktet som er aktivt i svulstundertrykkelse. Mutanttypen er imidlertid ikke bare dominerende over villtypen, noe som betyr at den opphever normal p53-funksjon, men den kan til og med være svulst-fremme, eller onkogen, på egen hånd.
Dermed er arving av en mutantkopi av p53-mutantgenet og et av p53-tumorundertrykkelsesgenet mer ugunstig enn ikke å ha p53 i genomet ditt i det hele tatt.
Det blir verre. Svulster med mutante p53-kopier viser motstand mot konvensjonell cellegiftbehandling, så ikke bare arver det p53-genmutasjonen disponerer mennesker for kreft, det gjør disse svulstene og kreftcellene uvanlig vanskelige å behandle.
Relatert artikkel: 5 nylige gjennombrudd som viser hvorfor kreftforskning er så viktig
Hva gjør p53?
Hvordan virker p53 sin svulstundertrykkende magi? Før du dykker inn i det, er det nyttig å lære hva denne transkripsjonsfaktoren gjør mer generelt innen celler, i tillegg til dens nøkkelrolle i å bidra til å forhindre en utallig mengde ondartede sykdommer hos mennesker populasjoner.
Under normale celleforhold, inne i cellen cellekjernen, binder p53 protein seg til DNA, som utløser et annet gen for å produsere et protein som kalles p21CIP. Dette proteinet som samhandler med et annet protein, cdk2, som normalt stimulerer celledeling. Når p21CIP og cdk2 danner et kompleks, blir cellen frossen uansett hvilken fase eller delingstilstand den er i.
Dette, som du vil se detaljert om kort tid, er spesielt relevant i overgangen fra G1-fasen til S-fasen i cellesyklusen.
Mutant p53, derimot, kan ikke effektivt binde seg til DNA, og som et resultat kan p21CIP ikke tjene i sin vanlige kapasitet til å signalisere at celledeling opphører. Som en konsekvens deler celler seg uten å holde igjen, og svulster dannes.
Den defekte formen av p53 er involvert i en rekke maligniteter, inkludert brystkreft, tykktarmskreft, hudkreft og andre svært vanlige karsinomer og svulster.
Funksjonen til p53 i cellesyklusen
P53s rolle i kreft er den mest klinisk relevante funksjonen av åpenbare grunner. Imidlertid fungerer proteinet også for å sikre at det fungerer jevnt i det store antallet celledelinger som oppstår i menneskekroppen hver dag, og som utfolder seg i deg for øyeblikket.
Mens grensene mellom trinnene i cellesyklusen kan virke vilkårlige og kanskje antyder flyt, viser celler forskjellige sjekkpunkter i syklusen - punkter der eventuelle problemer med cellen kan løses, slik at feil ikke sendes til datterceller langs linjen.
Det vil si at en celle tidligere ville "velge" å arrestere sin egen vekst og splittelse enn å gå til tross for patologisk skade på innholdet.
For eksempel G1 / S-overgangen, rett før DNA-replikasjon oppstår, regnes som et "point of no return" for cellene å dele seg. p53 har evnen til å stoppe celledeling på dette stadiet om nødvendig. Når p53 aktiveres på dette trinnet, fører det til transkripsjon av p21CIP, som beskrevet ovenfor.
Når p21CIP samhandler med cdk2, kan det resulterende komplekset forhindre at celler passerer punktet for ingen retur.
Relatert artikkel:Hvor er stamceller funnet?
Rollen til p53 i å beskytte DNA
Årsaken til at p53 kanskje "vil" stoppe celledeling har å gjøre med problemer i cellens DNA. Celler, overlatt til sine egne, vil ikke begynne å dele seg ukontrollert med mindre det er noe galt i kjernen, der genetisk materiale løgner.
Å forhindre genetiske mutasjoner er en viktig del av kontrollen av cellesyklusen. Mutasjoner som overføres til fremtidige generasjoner av celler kan føre til unormal cellevekst, for eksempel kreft.
DNA-skade er en annen pålitelig utløser for p53-aktivering. For eksempel, hvis DNA-skade oppdages ved G1 / S-overgangspunktet, vil p53 stoppe celledeling via multiproteinmekanismen som er beskrevet ovenfor. Men bortsett fra å delta i vanlige cellesykluskontroller, kan p53 innkalles til handling etter behov, når cellen oppdager at den er i nærvær av trusler mot DNA-integritet.
p53 blir for eksempel aktivert når den oppdager kjent mutagene (fysiske eller kjemiske fornærmelser som kan forårsake DNA-mutasjoner). En av disse er ultrafiolett (UV) lys fra solen og kunstige solkilder som solsenger.
Visse typer UV-stråling har vært solidt involvert i kreft i huden, og dermed når p53 oppfatter at cellen er opplever forhold som kan føre til ukontrollert celledeling, beveger den seg for å slå av celledeling show.
Rollen til p53 i senescence
De fleste celler fortsetter ikke å dele seg på ubestemt tid gjennom hele organismenes liv.
Akkurat som en person har en tendens til å samle synlige tegn på "slitasje" med aldring, fra rynker og "lever flekker "til arr fra operasjoner og skader pådratt over en periode på flere tiår, også celler kan samle seg skader. Når det gjelder celler, tar dette form av akkumulerte DNA-mutasjoner.
Legene har lenge visst at forekomsten av kreft har en tendens til å øke med økende alder; gitt hva forskere vet om arten av gammelt DNA og celledeling, er dette veldig fornuftig.
Denne tilstanden med å ha stablet opp aldersrelatert celleskade kalles aldring, og det bygger seg opp i alle eldre celler over tid. Ikke bare er aldring i seg selv ikke problematisk, men det provoserer normalt en planlagt "pensjonering" fra de berørte cellene fra videre celledeling.
Senescence beskytter organismer
Pausen fra celledeling beskytter organismen fordi cellen ikke "vil" risikere å begynne å dele seg og deretter ikke kunne stoppe på grunn av skaden påført DNA-mutasjoner.
På en måte er dette som en person som vet at han er syk med en smittsom sykdom og unngår folkemengder for ikke å overføre relevante bakterier eller virus til andre.
Senescence styres av telomerer, som er segmenter av DNA som blir kortere for hver påfølgende celledeling. Når disse krymper til en viss lengde, tolker cellen dette som et signal om å gå over i aldring. P53-banen er den intracellulære formidleren som reagerer på korte telomerer. Senescence beskytter dermed mot dannelsen av svulster.
Rollen til p53 i systematisk celledød
"Systematisk celledød" og "celleselvmord" høres absolutt ikke ut som begreper som antyder forhold som er gunstige for de berørte cellene og organismer.
Imidlertid programmert celledød, en prosess som kalles apoptose, er faktisk nødvendig for organismenes helse fordi den disponerer celler som er spesielt sannsynlig å danne svulster basert på telltale egenskaper ved disse cellene.
Apoptose (fra gresk for "å falle bort") forekommer i alle eukaryote celler under veiledning av visse gener. Det resulterer i død av celler som organismer oppfatter som skadet og derfor en potensiell fare. p53 hjelper til med å regulere disse genene ved å øke produksjonen i målceller for å primere dem for apoptose.
Apoptose er en normal del av vekst og utvikling selv når kreft og dysfunksjon ikke er aktuelt. Mens de fleste celler kan "foretrekke" aldring fremfor apoptose, er begge prosesser avgjørende for å bevare velvære for celler.
Den brede og viktige rollen til p53 i ondartet sykdom
Basert på ovennevnte informasjon og vektlegging, er det ovenfor, det er klart at den primære jobben til p53 er å forhindre kreft og vekst av svulster. Noen ganger kan faktorer som ikke er direkte kreftfremkallende i betydningen direkte skade DNA fremdeles øke risikoen for ondartet sykdom indirekte.
For eksempel kan humant papillomavirus (HPV) øke risikoen for livmorhalskreft hos kvinner ved å forstyrre aktiviteten til p53. Dette og lignende funn om p53-mutasjoner understreker det faktum at DNA-mutasjoner som kan føre til kreft er ekstremt vanlig, og det var ikke for p53 og andre tumorundertrykkere, ville kreft være ekstraordinært felles.
Kort fortalt er et veldig høyt antall delende celler plaget med farlige DNA-feil, men de aller fleste disse blir gjort ineffektive av apoptose, aldring og andre beskyttelsesforanstaltninger mot ukontrollert celle inndeling.
P53 Pathway og Rb Pathway
p53 er kanskje den viktigste og godt studerte mobilveien for å bekjempe dødelig svøpe av kreft og andre sykdommer som er betinget av feil DNA eller andre skadede cellekomponenter. Men det er ikke den eneste. En annen slik vei er Rb (retinoblastom) sti.
Både p53 og Rb blir sparket i gir av onkogene signaler, eller tegn tolket av cellen som predisponerer cellen for kreft. Disse signalene, avhengig av deres nøyaktige natur, kan inspirere til oppregulering av p53, Rb eller begge deler. Resultatet i begge tilfeller, om enn gjennom forskjellige nedstrøms signaler, er cellesyklusstans og et forsøk på å DNA reparere skadet DNA.
Når dette ikke er mulig, skyves cellen mot senesens eller apoptose. Celler som unngår dette systemet, danner ofte svulster.
Du kan tenke på arbeidet med p53 og andre tumorundertrykkende gener som å ta en menneskelig mistenkt i varetekt. Etter en "rettssak" blir den berørte cellen "dømt" til apoptose eller aldring hvis den ikke kan "rehabiliteres" mens den er i varetekt.
Relatert artikkel:Aminosyrer: Funksjon, struktur, typer