Epigenetikk: Definisjon, hvordan det fungerer, eksempler

Den genetiske informasjonen til en organisme er kodet i DNA av organismenes kromosomer, men det er andre påvirkninger på jobb. De DNA-sekvenser å utgjøre et gen kan ikke være aktivt, eller de kan være blokkert. En organismes egenskaper bestemmes av genene, men hvorvidt genene faktisk skaper den kodede karakteristikken kalles genuttrykk.

Mange faktorer kan påvirke genuttrykk, og avgjøre om genet i det hele tatt eller noen ganger bare gir svak karakter. Når genuttrykk påvirkes av hormoner eller enzymer, kalles prosessen genregulering.

Epigenetikk studerer molekylærbiologien til genregulering og den andre epigenetiske påvirkninger på genuttrykk. I utgangspunktet er enhver innflytelse som endrer effekten av DNA-sekvenser uten å endre DNA-koden et emne for epigenetikk.

Epigenetikk er prosessen der genetiske instruksjoner i DNA av organismer er påvirket av ikke-genetiske faktorer. Den primære metoden for epigenetiske prosesser er kontroll av genuttrykk. Noen kontrollmekanismer er midlertidige, men andre er mer permanente og kan arves via epigenetisk arv.

Et gen uttrykker seg ved å lage en kopi av seg selv og sende kopien ut i cellen for å produsere proteinet kodet i DNA-sekvensene. Proteinet, enten alene eller i kombinasjon med andre proteiner, produserer en spesifikk organismeegenskap. Hvis genet blokkeres fra å produsere proteinet, vil ikke organismekarakteristikken vises.

Epigenetics ser på hvordan genet kan blokkeres fra å produsere proteinet, og hvordan det kan slås på igjen hvis det er blokkert. Blant de mange epigenetiske mekanismer som kan påvirke genuttrykk er følgende:

• Deaktiverer genet.
• Stopper genet fra lage en kopi.
• Stoppe det kopierte genet fra produserer proteinet.
• Blokkerer proteinets funksjon.
• Slå opp proteinet før det kan fungere.

Epigenetikk studerer hvordan gener uttrykkes, hva som påvirker deres uttrykk og mekanismene som styrer gener. Det ser på innflytelseslaget over det genetiske laget og på hvordan dette laget bestemmer epigenetiske endringer i hvordan en organisme ser ut og hvordan den oppfører seg.

Selv om alle celler i en organisme har samme genom, tar cellene forskjellige funksjoner basert på hvordan de regulerer genene sine. På organismenivå kan organismer ha samme genetiske kode, men ser ut og oppfører seg annerledes. Når det gjelder mennesker, har identiske tvillinger samme menneskelige genom, men vil se ut og oppføre seg litt annerledes, avhengig av epigenetiske endringer.

Slike epigenetiske effekter kan variere avhengig av mange interne og eksterne faktorer, inkludert følgende:

• Hormoner
• Vekstfaktorer
• Nevrotransmittere
• Transkripsjonsfaktorer
• Kjemiske stimuli
• Miljøstimuli
  

Hver av disse kan være epigenetiske faktorer som fremmer eller forstyrrer genuttrykk i cellene. Slik epigenetisk kontroll er en annen måte å regulere genuttrykk uten å endre den underliggende genetiske koden.

I hvert tilfelle endres total generuttrykk. De interne og eksterne faktorene er enten nødvendige for genuttrykk, eller de kan blokkere ett av trinnene. Hvis en nødvendig faktor, for eksempel et enzym som trengs for proteinproduksjon, er fraværende, kan ikke proteinet produseres.

Hvis en blokkeringsfaktor er til stede, kan ikke det tilsvarende genuttrykkelsestrinnet fungere, og ekspresjonen av det aktuelle genet er blokkert. Epigenetikk betyr at et trekk som er kodet i DNA-sekvensene til et gen ikke kan vises i organismen.

Genomet er kodet i tynne, lange molekyler av DNA-sekvenser som må vikles tett i en komplisert kromatinstruktur for å passe inn i små cellekjerner.

For å uttrykke et gen kopieres DNA via en transkripsjonsmekanisme. Delen av en DNA dobbel helix som inneholder genet som skal uttrykkes, vikles litt ut, og et RNA-molekyl lager en kopi av DNA-sekvensene som utgjør genet.

DNA-molekylene er viklet rundt spesielle proteiner som kalles histoner. Histonene kan endres slik at DNA blir viklet mer eller mindre tett.

Slik histonendringer kan føre til at DNA-molekyler blir såret så tett at transkripsjonsmekanismen, som består av spesielle enzymer og aminosyrer, ikke når genet som skal kopieres. Å begrense tilgangen til et gen gjennom histonmodifisering resulterer i epigenetisk kontroll av genet.

I tillegg til å begrense tilgangen til gener, kan histonproteiner endres for å binde seg mer eller mindre tett til DNA-molekylene som er viklet rundt dem i kromatin struktur. Slike histonmodifikasjoner påvirker transkripsjonsmekanismen hvis funksjon er å lage en RNA-kopi av genene som skal uttrykkes.

Histonendringer som påvirker genuttrykk på denne måten inkluderer følgende:

• Metylering - tilfører en metylgruppe til histoner, øker bindingen til DNA og reduserer genuttrykk.
• Fosforylering - tilfører fosfatgrupper til histoner. Effekten på genuttrykk avhenger av interaksjon med metylering og acetylering.
• Acetyleaksjon - histonacetylering reduserer binding og oppregulerer genuttrykk. Acetylgruppene tilsettes med histonacetyltransferaser (HAT).
• De-acetylering - fjerner acetylgrupper, øker bindingen og reduserer genuttrykk med histondeacetylase.

Når histoner endres for å øke bindingen, kan ikke genetisk kode for et spesifikt gen transkriberes, og genet uttrykkes ikke. Når bindingen reduseres, kan flere genetiske kopier lages, eller de kan lages lettere. Det spesifikke genet blir deretter uttrykt mer og mer av det kodede proteinet produseres.

Etter at DNA-sekvensene til et gen er kopiert til et RNA-sekvens, den RNA-molekyl forlater kjernen. Proteinet kodet i den genetiske sekvensen kan produseres av småcellefabrikker kalt ribosomer.

Driftskjeden er som følger:

1. DNA-transkripsjon til RNA
2. RNA-molekyl forlater kjernen
3. RNA finner ribosomer i cellen
4. RNA-sekvensoversettelse til proteinkjeder
5. Proteinproduksjon

De to hovedfunksjonene til et RNA-molekyl er transkripsjon og oversettelse. I tillegg til RNA som brukes til å kopiere og overføre DNA-sekvensene, kan celler produsere interferens RNA eller iRNA. Dette er korte tråder av RNA-sekvenser kalt ikke-kodende RNA fordi de ikke har noen sekvenser som koder for gener.

Deres funksjon er å forstyrre transkripsjon og translasjon, og redusere genuttrykk. På denne måten har iRNA en epigenetisk effekt.

Under DNA-metylering ringte enzymer DNA-metyltransferaser feste metylgrupper til DNA-molekyler. For å aktivere et gen og starte transkripsjonsprosessen, må et protein feste seg til DNA-molekylet nær starten. Metylgruppene plasseres på stedene der et transkripsjonsprotein normalt vil feste seg, og dermed blokkerer transkripsjonsfunksjonen.

Når cellene deler seg, kopieres DNA-sekvensene til cellens genom i en prosess som kalles DNA-replikasjon. Den samme prosessen brukes til å lage sæd og eggceller i høyere organismer.

Mange av faktorene som regulerer genuttrykk går tapt når DNA kopieres, men mye av DNA-metyleringsmønstrene blir replikert i de kopierte DNA-molekylene. Dette betyr at reguleringen av genuttrykk forårsaket av DNA-metylering kan arves selv om de underliggende DNA-sekvensene forblir uendret.

Fordi DNA-metylering reagerer på epigenetiske faktorer som miljø, diett, kjemikalier, stress, forurensning, livsstilsvalg og stråling, kan de epigenetiske reaksjonene fra eksponering for slike faktorer arves gjennom DNA metylering. Dette betyr at, i tillegg til slektsgrenseinnflytelser, er et individ formet av foreldrenes oppførsel og miljøfaktorene de ble utsatt for.

Celler har gener som fremmer celledeling samt gener som undertrykker rask, ukontrollert cellevekst som i svulster. Gener som forårsaker vekst av svulster kalles onkogener og de som forhindrer svulster kalles tumorundertrykkende gener.

Menneskelig kreft kan være forårsaket av økt ekspresjon av onkogener kombinert med blokkert ekspresjon av tumorundertrykkende gener. Hvis DNA-metyleringsmønsteret som tilsvarer dette genuttrykket arves, kan avkommet ha økt følsomhet for kreft.

I tilfelle av tykktarmskreft, kan et defekt DNA-metyleringsmønster overføres fra foreldre til avkom. I følge en undersøkelse fra 1983 av A. Feinberg og B. Vogelstein, DNA-metyleringsmønsteret til tykktarmskreftpasienter viste økt metylering og blokkering av tumorundertrykkende gener med redusert metylering av onkogener.

Epigenetikk kan også brukes til å hjelpe behandle genetiske sykdommer. I Fragile X Syndrome mangler et X-kromosomgen som produserer et sentralt regulatorisk protein. Fraværet av proteinet betyr at BRD4-proteinet, som hemmer intellektuell utvikling, produseres i overskudd på en ukontrollert måte. Legemidler som hemmer ekspresjonen av BRD4 kan brukes til å behandle sykdommen.

Epigenetikk har stor innflytelse på sykdommer, men det kan også påvirke andre organismeegenskaper som atferd.

I en studie fra 1988 ved McGill University observerte Michael Meany at rotter hvis mødre brydde seg om dem ved å slikke og ta hensyn til dem, utviklet seg til rolige voksne. Rotter hvis mødre ignorerte dem ble engstelige voksne. En analyse av hjernevev viste at oppførselen til mødrene forårsaket endringer i metylering av hjerneceller i babyrottene. Forskjellene i rotteavkom var resultatet av epigenetiske effekter.

Andre studier har sett på effekten av sult. Da mødre ble utsatt for sult under graviditeten, som det var tilfellet i Holland i 1944 og 1945, deres barn hadde en høyere forekomst av fedme og koronarsykdom sammenlignet med mødre som ikke ble utsatt for hungersnød. De høyere risikoene ble sporet til redusert DNA-metylering av et gen som produserer en insulinlignende vekstfaktor. Slik epigenetiske effekter kan arves over flere generasjoner.

Effekter fra atferd som kan overføres fra foreldre til barn og videre kan omfatte følgende:

• Foreldres kosthold kan påvirke avkomens mentale helse.
• Miljøeksponering for forurensning hos foreldre kan påvirke barnas astma.
• Mors ernæringshistorie kan påvirke spedbarnets fødselsstørrelse.
• Inntak av overflødig alkohol av den mannlige forelderen kan forårsake aggresjon hos avkom.
• Eksponering av foreldre for kokain kan påvirke hukommelsen.

Disse effektene er resultatene av endringer i DNA-metylering som overføres til avkom, men hvis disse faktorene kan endre DNA-metylering hos foreldre, faktorene som barna opplever kan endre sitt eget DNA metylering. I motsetning til den genetiske koden, kan DNA-metylering hos barn endres ved atferd og miljøeksponering senere i livet.

Når DNA-metylering påvirkes av atferd, kan metylmarkeringene på DNA der metylgruppene kan feste, endre og påvirke genuttrykk på den måten. Selv om mange av studiene som omhandler genekspresjon, stammer fra mange år siden, er det først nylig at resultatene har vært knyttet til en voksende volum av epigenetisk forskning. Denne undersøkelsen viser at rollen til epigenetikk kan ha en like sterk innflytelse på organismer som den underliggende genetiske koden.