Tumor Suppressor Genes: Hva er det?

Kreft er en kompleks genetisk lidelse som viser betydelig variasjon, ifølge Nasjonalt kreftinstitutt. Arvelige eller ervervede genetiske mutasjoner kan føre til at celler går i haywire, og gjør normale celler til uregulerte fabrikker for masseproduksjon.

Ubegrenset cellevekst øker det naturlige cellesyklus, som kan føre til dannelse av kreft hos mennesker med mindre tumorundertrykkende gener gripe inn.

TL; DR (for lang; Leste ikke)

Tumorundertrykkelsesgener er kroppens naturlige hær mot svulst og kreftprogresjon. Sunne tumorundertrykkende gener fungerer for å regulere celleaktivitet. Muterte eller manglende tumorundertrykkende gener øker risikoen for svulstdannelse.

De somatiske cellene i menneskekroppen inneholder tusenvis av gener som vanligvis ligger på 46 kromosomer. Genetisk materiale i DNA bestemmer arvelige egenskaper, inkludert sjeldne gener for kreft. På molekylært nivå fungerer gener ved å syntetisere proteiner som styrer celledifferensiering, vekst, reproduksjon og lang levetid.

Somatisk mutasjoner gi opphav til produksjon av en ny type proteiner som kan være nyttig, ubetydelig eller skadelig til organismenes tilpasning og overlevelse.

Kreftsvulster resultat av ugunstige genmutasjoner replikert av cellene. Endrede proteinsekvenser sender feil meldinger til cellen som forstyrrer normal drift. Når mutasjoner oppstår, kan normale tumorsuppressorgener noen ganger fikse DNA-skaden til berørte celler eller flagge irreparabelt skadede celler for ødeleggelse.

Mutasjoner til tumorundertrykkende gener kan resultere i unormal cellevekst og svulstdannelse. Visse arvelige mutasjoner, som f.eks BRCA1 og BRCA2, er for eksempel knyttet til høyere risiko for brystkreft. En vanlig mutasjon i kreftceller er fraværende eller svekket p53gen.

Kjernen fungerer som cellens kommandosenter, som styrer genuttrykk og celledeling. Cellevekst bestemmes av organismenes alder, tilstand og skiftende behov. Proto-onkogener hjelpe celler til å dele seg på en normal måte. Anti-divisjon tumor suppressor gener forhindrer gjengroing gjennom ulike strategier.

Onkogener kan føre til at cellen vokser uregelmessig og er ute av kontroll. Rask, uregulert vekst av celler er assosiert med svulstdannelse. Kreft kan også oppstå når tumorundertrykkelsesgener er slått av, slik at kroppen blir sårbar for skadelige genetiske mutasjoner.

Innenfor menneskekroppen er det omtrent 250 onkogenerog700 tumorundertrykkelsesgener som regulerer cellefunksjon, ifølge en artikkel fra 2015 i EBioMedicine.

For eksempel er p21CIP a kinasehemmer som spiller en aktiv rolle i svulstundertrykkelse. Spesielt kan p21CIP undertrykke tumorvekst, reparere skadet DNA og hemme celledød fra å forårsake vevsskade.

Fordi kreft er en genetisk sykdom, øker akkumulerte mutasjoner gjennom hele livet oddsen for svulstdannelse. Kreftformede tumorceller er et ”genetisk togvrak” som består av patogene cellemutasjoner, genfusjoner og unormalt genuttrykk, som beskrevet i EBioMedicine. Tumorundertrykkelsesgener kan hjelpe cellen med å reagere på mutasjoner før den deles og videreføres endret DNA.

Beskyttende handlinger av tumorundertrykkelsesgener kan omfatte:

• Inhiberer delingen av skadede celler
• Reparerer muterte / ødelagte DNA 
• Eliminere celler som ikke fungerer 

For eksempel, p53 protein er et tumorundertrykkende gen - kartlagt på det 17. kromosomet - som koder for protein involvert i celleregulering. Det fungerer ved å binde seg til et bestemt DNA-område, som stimulerer produksjonen av p21-proteinet, som deretter hemmer ukontrollert celledeling og relaterte svulster.

APC protein laget av APC-genet, samarbeider med andre proteiner i cellen for å håndtere cellulære funksjoner. APC regnes som en tumorundertrykker fordi APC holder celler i å dele seg for fort og overvåker antall kromosomer som følger celledeling. Mutasjoner til APC-genet kan øke risikoen for polypper og tykktarmskreft.

Menneskekroppen beskytter seg selv ved å drepe av muterte eller skadede celler som er potensielt skadelige. Denne prosessen kalles apoptose, en type programmert celledød.

Tumorundertrykkende proteiner fungerer som portvakter som setter en stopper for potensielle trusler. Tumorundertrykkelsesgen p53 koder for proteiner som for eksempel forteller skadede celler om selvdestruksjon.

BCL-2 ligger på kromosom 18, og er et proto-onkogen som opprettholder en balanse mellom levende og døende celler. Undergrupper av proteinet tjener en pro- eller anti-apoptotisk funksjon. Mutasjoner til BCL-2 genet kan føre til kreft som leukemi og lymfom.

De Tumornekrosefaktor (TNF) -gen koder for et cytokinprotein som er involvert i reguleringen av betennelse. TNF spiller en rolle i apoptose, celledifferensiering og autoimmune lidelser. TNF i makrofager kan drepe visse typer kreftceller i svulster.

Cellene er endelige og går til slutt inn i aldring etter gjentatte celledelinger. Senescence er en periode med arrestert vekst. Når celler går inn i aldring, slutter de å dele seg som en måte å stoppe eldre, skadede genetisk materiale fra å bli overført til datterceller.

Hvis celler som skal være i aldring fortsetter å dele seg, kan det bidra til tumorvekst. Under aldring akkumuleres modne celler og skiller ut inflammatoriske kjemikalier i tilstøtende vev, noe som øker risikoen for aldersrelaterte sykdommer som kreft.

Å oppdage medisiner for å lokke ondartede celler inn i aldring og redusere utskillelsen av inflammatoriske kjemikalier, kan utvide mulighetene for kreftbehandling.

Syklinavhengige kinaser (CDK1, CDK2) er proteiner involvert i cellevekst. CDK-hemmere arrestere celledeling og ha potensial til å «bli viktige våpen i kampen mot kreft,» ifølge en artikkel fra 2015 i Molekylær farmakologi.

CDK-hemmere kan spille en rolle i å bremse svulster og utløse død av kreftceller. Variasjonen av tumor-DNA gjør det imidlertid vanskelig å konstruere tumorspesifikke medisiner som fungerer for alle svulster _._

Solide svulster trenger rikelig med mat og oksygen. Voksende svulster starter med å utvikle sine egne blodkar for å levere drivstoff - en prosess som kalles angiogenese. Kjemiske signaler stimulerer produksjonen av nye blodkar, og sikrer dermed en rik tilførsel av næringsstoffer til multipliserende tumorceller.

Utvidende svulster kan deretter metastasere, eller bevege seg, til andre steder i kroppen og vise seg å være dødelig. Lovende nye medikamenter blir testet for å forhindre svulstangiogenese og sulte svulsten, ifølge National Cancer Institute. Denne tilnærmingen til kreftbehandling retter seg mot blodtilførselen i stedet for selve svulsten.

De PTEN-genet aktiveres enzymer som hjelper med å kontrollere cellevekst og forhindre svulstdannelse. Andre funksjoner inkluderer å kontrollere angiogenese, cellebevegelse og apoptose. P53-proteinet har vist seg å hemme angiogenese i tumordannelse, men mekanismen er ikke godt forstått.

Tumorundertrykkelsesgener vinner ikke alltid når de fører krig mot kreft. Andre mutasjoner kan bety at genene er stille eller mindre aktive.

Når kreft invaderer kroppen, kan tumorundertrykkelsesgener inaktiveres på proteinnivå og gjøres forsvarsløs. Aggressive kreftformer kan til og med føre til at tumorundertrykkende gener blir utryddet fra genomet.

Dessuten kan "gode" gener gå på skurke. For eksempel jobben til retinoblastomprotein (pRB) er å undertrykke svulster ved å blokkere veksten av unormale celler. Imidlertid kan mutasjon i pRB-genet faktisk føre til ukontrollert cellevekst og høyere tilfeller av svulster.

I 1971 publiserte Alfred Knudsen, Jr. sin “to-hit” hypotese basert på studier av arvelige og ikke-arvelige tilfeller av retinoblastom hos barn (øyekreft). Knudson observerte at svulster bare utviklet seg når begge kopiene av RB1-genet i celler manglet eller ble skadet.

Han konkluderte med at det muterte genet var resessiv, og ett sunt gen kunne fungere som en tumorundertrykker.

National Cancer Institute anslår at mer enn 100 typer kreft forekomme hos mennesker. Den vanligste typen som er oppført er karsinomer - kreft som forekommer i epitelceller. Mange kjente krefttyper faller i denne kategorien:

• Kjertelvev: Bryst-, prostata- og tykktarmskreft.
  
• Basalceller: Kreft i det ytre laget av huden.
  
• Pladeceller: Kreft dypt i huden; også funnet i foring av visse organer.
  
• Overgangsceller: Kreft i slimhinnen i blære, nyre og livmor.
  

Andre typer kreft inkluderer bløtvevsarkom, lungekreft, myelom, melanom og hjernekreft. Li-Fraumeni syndrom er en arvelig disposisjon for sjeldne kreftformer forårsaket av en p53-mutasjon.

Uten fungerende p53-proteiner har pasienter høyere risiko for flere typer kreftformer.