חלבון גידול 53, הידוע יותר בשם p53, הוא תוצר חלבוני של קטע של חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) בכרומוזום 17 בבני אדם ובמקומות אחרים באורגניזמים אוקריוטיים אחרים.
זה גורם שעתוק, כלומר שהוא נקשר לקטע של DNA שעובר תַעֲתוּק לְתוֹך שליח חומצה ריבונוקלאית (mRNA).
יש לציין כי החלבון p53 הוא אחד החשובים שב- גנים מדכאי גידולים. אם התווית הזו נשמעת מרשימה ותקווה, ובכן, זה גם וגם. למעשה, בכמחצית מהמקרים של סרטן אנושי, p53 מווסת באופן לא תקין או נמצא בצורה מוטציה.
תא ללא די ב- p53, או מהסוג הנכון, דומה לקבוצת כדורסל או כדורגל שמתמודדת ללא שחקן ההגנה המוביל שלה; רק לאחר שהאלמנט הבלתי-מנוהל אך הקריטי יוצא מהתמהיל, מתגלה מידת הנזק שנמנעה בעבר או הוקלה על ידי אותו גורם.
רקע: מחזור התאים
אחרי תא אוקריוטי מתחלק לשני תאי בת זהים, כל אחד זהה גנטית לאם, הוא מתחיל את מחזור התא שלו פנימה שלב. Interphase בתורו למעשה כולל שלושה שלבים: G1 (שלב פער ראשון), ס (שלב סינתזה) ו- G2 (שלב פער שני).
ב G1, התא משכפל את כל מרכיביו למעט החומר הגנטי שלו (הכרומוזומים המכילים עותק מלא של ה- DNA של האורגניזם). ב שלב S, התא משכפל את הכרומוזומים שלו. ב G2, התא בודק למעשה את עבודתו שלו לגבי שגיאות שכפול.
ואז, התא נכנס למיטוזה (שלב M).
מיטוזה הוא הרבה יותר קצר מבין שלב, והוא כולל את השלבים של נבואה, פרמטאפאזה, מטאפזה, אנאפאזה ו טלופאז. (מקורות חינוכיים מסוימים, בעיקר מבוגרים יותר, משמיטים פרמטאפאזה).
במהלך המיטוזה הכרומוזומים מתעבים ומתיישרים לאורך הציר המרכזי של התא, והגרעין מתחלק לשני גרעיני בת.
ואז התא בכללותו מתחלק (ציטוקינזיס) לשני תאי בת חדשים להשלמת המחזור.
מוטציה גנטית p53
הגן p53 מקודד למוצר המגיע ב"סוג בר "(שלמרות השם, פירושו פשוט" רגיל ") וצורות מוטציה.
החלבון הטבעי הוא המוצר הפעיל בדיכוי הגידול. הסוג המוטנטי, לעומת זאת, לא רק ששולט בסוג הבר, כלומר הוא שולל את תפקוד ה- p53 הרגיל, אלא שהוא עשוי אפילו להיות גידולי.קידום, או אונקוגני, בכוחות עצמו.
לפיכך, בירושה של עותק מוטציה אחד של הגן המוטנטי p53 ואחד מהגן מדכא הגידול p53 היא שלילית יותר מאשר בכלל לא להיות עם p53 בגנום שלך.
זה מחמיר. גידולים עם עותקי p53 מוטנטים מראים עמידות לטיפול כימותרפי קונבנציונאלי, כך שלא רק בירושה המוטציה הגנטית p53 מטיחה אנשים לסרטן, היא הופכת את הגידולים והתאים הסרטניים לקשים במיוחד טיפול.
מאמר קשור: 5 פריצות דרך אחרונות המראות מדוע חקר הסרטן כה חשוב
מה עושה p53?
כיצד פועל p53 בקסם הדיכוי הגידולי שלו? לפני שצוללים לזה, כדאי ללמוד מה גורם התעתיק הזה עושה באופן כללי יותר תאים, בנוסף לתפקיד המפתח שלהם בסיוע במניעת כמות לא סופרת של מחלות ממאירות בבני אדם אוכלוסיות.
בתנאי תאים רגילים, בתוך התא גַרעִין, חלבון p53 נקשר ל- DNA, מה שמפעיל גן אחר לייצר חלבון שנקרא p21CIP. חלבון זה האינטראקציה עם חלבון אחר, cdk2, שבדרך כלל מגרה חלוקת תא. כאשר p21CIP ו- cdk2 יוצרים קומפלקס, התא קפוא בכל שלב או מצב חלוקה שהוא נמצא בו.
זה, כפי שתראה בפירוט בקרוב, רלוונטי במיוחד במעבר משלב G1 לשלב S של מחזור התא.
לעומת זאת, מוטציה p53 אינה יכולה להיקשר בצורה יעילה ל- DNA, וכתוצאה מכך, p21CIP אינו יכול לשמש ביכולתו הרגילה לאות על חלוקת תאים להפסקה. כתוצאה מכך, התאים מתחלקים ללא ריסון, ונוצרים גידולים.
הצורה הלקויה של p53 מעורבת במגוון ממאירויות, כולל סרטן השד, סרטן המעי הגס, סרטן העור ועוד קרצינומות וגידולים שכיחים מאוד.
הפונקציה של p53 במחזור התא
תפקידו של p53 בסרטן הוא הפונקציה הרלוונטית ביותר מבחינה קלינית מסיבות ברורות. עם זאת, החלבון פועל גם על מנת להבטיח תפקוד חלק במספר העצום של חלוקות התאים המתרחשות בגוף האדם מדי יום, ונפרשות בך ברגע זה.
בעוד שהגבולות בין שלבי מחזור התא עשויים להיראות שרירותיים ואולי מרמזים על נזילות, התאים מראים שונים מחסומים במחזור - נקודות בהן ניתן לטפל בבעיות כלשהן בתא כך ששגיאות לא יועברו לתאי הבת בהמשך.
כלומר, תא "יבחר" מוקדם יותר לעצור את צמיחתו וחלוקה משלו מאשר להמשיך למרות פגיעה פתולוגית בתכולתו.
לדוגמא, המעבר G1 / S, ממש לפני שכפול הדנ"א מתרחש, נחשב ל"נקודת אל-חזור "עבור התאים להתחלק. ל- p53 יכולת לעצור את חלוקת התאים בשלב זה במידת הצורך. כאשר p53 מופעל בשלב זה, זה מוביל לתעתיק של p21CIP, כמתואר לעיל.
כאשר p21CIP מתקשר עם cdk2, המתחם המתקבל יכול למנוע מהתאים לעבור את נקודת האל-חזור.
מאמר קשור:היכן נמצאים תאי גזע?
התפקיד של p53 בהגנה על DNA
הסיבה ש- p53 עשוי "לרצות" להפסיק את חלוקת התאים קשורה לבעיות ב- DNA של התא. תאים, שנותרו לשלהם, לא יתחילו להתחלק ללא שליטה אלא אם כן יש משהו לא בסדר בגרעין, שבו חומר גנטי שקרים.
מניעת מוטציות גנטיות היא חלק מרכזי בשליטה על מחזור התא. מוטציות המועברות לדורות הבאים של תאים עלולות לגרום לצמיחת תאים חריגה, כמו סרטן.
נזק ל- DNA הוא גורם אמין נוסף להפעלת p53. לדוגמא, אם מתגלה נזק ל- DNA בנקודת המעבר G1 / S, p53 יעצור את חלוקת התאים באמצעות מנגנון רב החלבונים המתואר לעיל. אך מלבד השתתפות במחסומי מחזור התא המקובלים, ניתן להזמין את p53 לפעולה על פי דרישה, כאשר התא חש שהוא קיים איומים על שלמות ה- DNA.
p53, למשל, הופך להיות פעיל כאשר הוא מזהה ידוע מוטגנים (עלבונות פיזיים או כימיים העלולים לגרום מוטציות DNA). אחד מהם הוא אור אולטרה סגול (UV) מהשמש ומקור מלאכותי של אור שמש כמו מיטות שיזוף.
סוגים מסוימים של קרינת UV היו מעורבים בצורה מוצקה בסרטן העור, וכך כאשר p53 קולט שהתא נמצא כאשר הוא חווה תנאים שעלולים להוביל לחלוקת תאים בלתי מסומנת, הוא נע לכבות את מופע חלוקת תאים.
התפקיד של p53 בהתבגרות
מרבית התאים אינם ממשיכים להתחלק ללא הגבלת זמן לאורך חייו של האורגניזם.
בדיוק כמו שאדם נוטה לצבור סימנים גלויים של "בלאי" עם הזדקנות, מקמטים ו"כבד " כתמים "לצלקות מניתוחים ופציעות שנגרמו במשך עשרות שנים, גם תאים יכולים לצבור נֵזֶק. במקרה של תאים, זה לובש צורה של מוטציות DNA שנצברו.
רופאים ידעו זה מכבר ששכיחות הסרטן נוטה לעלות עם העלייה בגיל; בהתחשב במה שמדענים יודעים על אופי ה- DNA הישן וחלוקת התאים, זה הגיוני לחלוטין.
נקרא מצב זה של ערימת נזק סלולרי הקשור לגיל הְזדַקְנוּת, וזה מצטבר בכל התאים הוותיקים יותר לאורך זמן. לא רק שההזדקנות כשלעצמה אינה בעייתית, אלא שהיא בדרך כלל מעוררת "פרישה" מתוכננת מצד התאים המושפעים מחלוקת תאים נוספת.
הזדקנות מגנה על אורגניזמים
הפסקה מחלוקת התאים מגנה על האורגניזם מכיוון שהתא אינו "רוצה" להסתכן בהתחלה להתחלק ואז לא יכול להפסיק בגלל הנזק שנגרם על ידי מוטציות DNA.
באופן מסוים, זה כמו אדם שיודע שהוא חולה במחלה מדבקת ונמנע מהמון כדי לא להעביר את החיידקים או הנגיף הרלוונטי לאחרים.
הזדקנות נשלטת על ידי טלומרים, שהם קטעי DNA שמתקצרים עם כל חלוקת תאים עוקבת. ברגע שאלה מתכווצים לאורך מסוים, התא מפרש זאת כאות להמשיך לגיל הזדקנות. מסלול ה- p53 הוא המתווך התוך-תאי המגיב לטלומרים קצרים. הזדקנות כך שומרת מפני היווצרות גידולים.
התפקיד של p53 במוות תאי שיטתי
"מוות תאי שיטתי" ו"התאבדות תאים "בוודאי לא נשמעים כמונחים המרמזים על נסיבות מועילות לתאים ולאורגניזמים שנפגעו.
עם זאת, מוות של תאים מתוכנת, תהליך שנקרא אפופטוזיס, הוא למעשה הכרחי לבריאות האורגניזם מכיוון שהוא מסלק תאים אשר צפויים במיוחד ליצור גידולים על בסיס מאפיינים מובהקים של תאים אלה.
אפופטוזיס (מיוונית "נושר") מופיע בכל התאים האיקריוטים בהנחיית גנים מסוימים. התוצאה היא מוות של תאים שהאורגניזמים תופסים כנפגעים ולכן הם סכנה פוטנציאלית. p53 מסייע בוויסות גנים אלה על ידי הגדלת תפוקתם בתאי המטרה כדי להניע אותם לאפופטוזיס.
אפופטוזיס הוא חלק נורמלי של צמיחה והתפתחות גם כאשר אין מדובר בסרטן ותפקוד לקוי. בעוד שרוב התאים עשויים "להעדיף" הזדקנות על פני אפופטוזיס, שני התהליכים חיוניים לשמירה על רווחת התאים.
התפקיד הרחב והחשוב של p53 במחלות ממאירות
בהתבסס על המידע וההדגשות האמורים לעיל, ברור שהתפקיד העיקרי של p53 הוא למנוע סרטן וצמיחת גידולים. לפעמים, גורמים שאינם מסרטנים ישירות במובן של פגיעה ישירה ב- DNA עדיין יכולים להגדיל את הסיכון למחלות ממאירות בעקיפין.
לדוגמא, נגיף הפפילומה האנושי (HPV) יכול להגדיל את הסיכון לסרטן צוואר הרחם בנשים על ידי הפרעה לפעילות p53. ממצאים אלה ודומים אודות מוטציות p53 מדגישים את העובדה שמוטציות DNA שיכולות להוביל לסרטן הן שכיח מאוד, ולולא עבודתם של p53 ומדכאי גידולים אחרים, סרטן יהיה יוצא דופן מְשׁוּתָף.
בקצרה, מספר גבוה מאוד של תאים מתחלקים מוטרדים עם שגיאות DNA מסוכנות, אך הרוב המכריע של אלה הופכים ללא יעילים על ידי אפופטוזיס, הזדקנות ואמצעי הגנה אחרים מפני תא לא מבוקר חֲלוּקָה.
מסלול p53 ונתיב Rb
p53 הוא אולי המסלול הסלולרי החשוב והנחקר ביותר למאבק במכת הקטלנית של סרטן ומחלות אחרות המותנות בדנ"א פגום או במרכיבי תאים פגומים אחרים. אבל זה לא היחיד. מסלול כזה נוסף הוא Rb (רטינובלסטומה) מסלול.
גם p53 וגם Rb נבעטו בהילוך על ידי אותות אונקוגניים, או סימנים המתפרשים על ידי התא כמנטה את התא לסרטן. אותות אלה, בהתאם לאופיים המדויק, יכולים לעורר ויסות מעלה של p53, Rb או שניהם. התוצאה בשני המקרים, אם כי באמצעות אותות שונים במורד הזרם, היא מעצר מחזור התאים וניסיון לתקן DNA שנפגע.
כאשר הדבר אינו אפשרי, התא מוסט כלפי הזדקנות או אפופטוזיס. תאים שמתחמקים ממערכת זו ממשיכים לעיתים קרובות ליצור גידולים.
אתה יכול לחשוב על עבודתם של p53 וגנים אחרים המדכאים את הגידול כמביאים חשוד אנושי למעצר. לאחר "משפט", "נגזר" על התא שנפגע אפופטוזיס או הזדקנות אם לא ניתן "לשקם" אותו בעת שהותו במעצר.
מאמר קשור:חומצות אמינו: פונקציה, מבנה, סוגים