Pada 1800-an, Gregor Mendel meramalkan bagaimana gen bekerja untuk mewariskan sifat-sifat fisik kepada keturunannya dan menghitung probabilitas sifat-sifat tertentu yang diwariskan. Meskipun para ilmuwan bahkan tidak menemukan keberadaan gen sampai kemudian, prinsip-prinsip dasar Mendel terbukti benar. Reginald Punnett mengembangkan Punnett square sebagai metode grafis untuk menghitung probabilitas pewarisan berdasarkan prinsip Mendel. Anda tidak harus memahami statistik dan probabilitas untuk menghitung dengan kotak Punnett; buat saja bujur sangkar dan amati hasilnya untuk menentukan peluang keturunan mewarisi sifat tertentu.
Tulis genotipe dari satu induk di atas bujur sangkar, menggunakan huruf kapital untuk alel dominan dan huruf kecil untuk alel resesif. Tulis satu alel di atas kotak kiri dan alel lainnya di atas kotak kanan. Perhatikan contoh kotak Punnett untuk warna mata dengan mata cokelat dominan dan mata biru resesif. Jika tetua memiliki genotipe dengan satu alel dominan dan satu resesif, tulis "B" di atas satu kotak untuk alel dominan dan "b" di atas kotak lainnya untuk alel resesif.
Tulis genotipe tetua lainnya di sebelah kiri kotak. Letakkan satu alel di sebelah kiri kotak atas dan alel lainnya di sebelah kiri kotak bawah. Jika genotipe memiliki dua alel resesif, misalnya, tulis "b" di sebelah setiap kotak.
Isi setiap kotak dengan alel yang tertulis di atas dan di sebelah kirinya. Jika kotak kiri atas memiliki "B" di atas dan "b" di kiri, misalnya, tulis "Bb" di dalam kotak. Jika kotak kanan atas memiliki "b" di atas dan "b" di kiri, tulis "bb" di kotak. Lakukan hal yang sama untuk dua kotak bawah.
Hitung jumlah kotak yang mengandung setidaknya satu alel dominan. Dalam hal satu tetua dengan genotipe Bb dan satu tetua dengan genotipe bb, kotak berisi Bb, bb, Bb dan bb. Dua kotak dalam hal ini memiliki alel dominan.
Bagilah jumlah kotak dengan alel dominan dengan empat dan kalikan hasilnya dengan 100 untuk mendapatkan persentase peluang bahwa suatu keturunan akan memiliki sifat dominan. Misalnya (2/4)*100 = 50, jadi ada peluang 50 persen keturunannya bermata coklat.
Kurangi persentase peluang untuk sifat dominan dari 100 untuk mendapatkan persentase peluang bahwa suatu keturunan akan menampilkan sifat resesif. Misalnya, 100 - 50 = 50, jadi ada peluang 50 persen keturunannya bermata biru.