Protéine tumorale 53, plus communément appelé p53, est un produit protéique d'un segment d'acide désoxyribonucléique (ADN) sur le chromosome 17 chez l'homme et ailleurs dans d'autres organismes eucaryotes.
C'est un le facteur de transcription, ce qui signifie qu'il se lie à un segment d'ADN qui subit transcription dans acide ribonucléique messager (ARNm).
Notamment, la protéine p53 est l'une des plus importantes des gènes suppresseurs de tumeurs. Si cette étiquette semble impressionnante et pleine d'espoir, eh bien, c'est les deux. En fait, dans environ la moitié des cas de cancer humain, p53 est soit mal régulé, soit sous une forme mutée.
Une cellule sans suffisamment de p53 ou le bon type de p53 s'apparente à une équipe de basket-ball ou de football en compétition sans son meilleur défenseur; ce n'est qu'une fois que l'élément non annoncé mais critique est hors du mélange que l'étendue des dommages qui avaient été précédemment évités ou atténués par cet élément devient pleinement évidente.
Contexte: le cycle cellulaire
Après un cellule eukaryotique se divise en deux cellules filles identiques, chacune génétiquement identique à la mère, elle commence son cycle cellulaire en interphase. L'interphase à son tour comprend en fait trois étapes: G1 (première phase de brèche), S (phase de synthèse) et G2 (deuxième phase de brèche).
Dans G1, la cellule réplique tous ses composants à l'exception de son matériel génétique (les chromosomes contenant une copie complète de l'ADN de l'organisme). Dans phase S, la cellule réplique ses chromosomes. Dans G2, la cellule vérifie en effet son propre travail pour les erreurs de réplication.
Ensuite, la cellule entre en mitose (Phase M).
Mitose est beaucoup plus courte que l'interphase, et elle comprend les étapes de prophase, prométaphase, métaphase, anaphase et télophase. (Certaines sources éducatives, en particulier les plus anciennes, omettent la prométaphase.)
Au cours de la mitose, les chromosomes se condensent et s'alignent le long de l'axe central de la cellule, et le noyau se divise en deux noyaux filles.
Ensuite, la cellule dans son ensemble se divise (cytokinèse) en deux nouvelles cellules filles pour terminer le cycle.
La mutation du gène p53
Le gène p53 code pour un produit qui se présente sous des formes « de type sauvage » (qui, malgré son nom, signifie simplement « normale ») et des formes mutantes.
La protéine de type sauvage est le produit actif dans la suppression tumorale. Le type mutant, cependant, est non seulement dominant sur le type sauvage, ce qui signifie qu'il annule la fonction normale de p53, mais il peut même être tumoral.promouvoir, ou alors oncogène, tout seul.
Ainsi, hériter d'une copie mutante du gène mutant p53 et de l'un du gène suppresseur de tumeur p53 est plus néfaste que de ne pas avoir du tout p53 dans votre génome.
Ça s'empire. Les tumeurs avec des copies mutantes de p53 montrent une résistance au traitement de chimiothérapie conventionnel, donc non seulement l'hérédité la mutation du gène p53 prédispose les gens au cancer, elle rend ces tumeurs et cellules cancéreuses exceptionnellement difficiles à détecter. traiter.
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Que fait p53 ?
Comment p53 exerce-t-il sa magie de suppression tumorale? Avant de plonger dans cela, il est utile d'apprendre ce que ce facteur de transcription fait plus généralement dans cellules, en plus de son rôle clé dans la prévention d'un nombre incalculable de maladies malignes chez l'homme populations.
Dans des conditions cellulaires normales, à l'intérieur de la cellule noyau, la protéine p53 se lie à l'ADN, ce qui déclenche la production d'un autre gène par une protéine appelée p21CIP. Cette protéine qui interagit avec une autre protéine, cdk2, qui stimule normalement la division cellulaire. Lorsque p21CIP et cdk2 forment un complexe, la cellule se fige quelle que soit la phase ou l'état de division dans lequel elle se trouve.
Ceci, comme vous le verrez en détail sous peu, est particulièrement pertinent dans la transition de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire.
Le mutant p53, en revanche, ne peut pas se lier efficacement à l'ADN, et par conséquent, p21CIP ne peut pas servir dans sa capacité habituelle à signaler l'arrêt de la division cellulaire. En conséquence, les cellules se divisent sans retenue et des tumeurs se forment.
La forme défectueuse de p53 est impliquée dans une variété de malignités, y compris le cancer du sein, le cancer du côlon, les cancers de la peau et d'autres carcinomes et tumeurs très courants.
La fonction de p53 dans le cycle cellulaire
Le rôle de p53 dans le cancer est sa fonction la plus pertinente sur le plan clinique pour des raisons évidentes. Cependant, la protéine agit également pour assurer le bon fonctionnement du grand nombre de divisions cellulaires qui se produisent chaque jour dans le corps humain et qui se déroulent en vous en ce moment.
Alors que les limites entre les étapes du cycle cellulaire peuvent sembler arbitraires et suggèrent peut-être une fluidité, les cellules présentent des signes distincts points de contrôle dans le cycle - points auxquels tout problème avec la cellule peut être résolu afin que les erreurs ne soient pas transmises aux cellules filles en aval.
C'est-à-dire qu'une cellule préférerait "choisir" d'arrêter sa propre croissance et sa propre division que de continuer malgré des dommages pathologiques à son contenu.
Par exemple, la transition G1/S, juste avant Réplication de l'ADN se produit, est considéré comme un « point de non-retour » pour la division des cellules. p53 a la capacité d'arrêter la division cellulaire à ce stade si nécessaire. Lorsque p53 est activé à cette étape, il conduit à la transcription de p21CIP, comme décrit ci-dessus.
Lorsque p21CIP interagit avec cdk2, le complexe résultant peut empêcher les cellules de franchir le point de non-retour.
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Le rôle de p53 dans la protection de l'ADN
La raison pour laquelle p53 pourrait « vouloir » mettre un terme à la division cellulaire est liée à des problèmes dans l'ADN de la cellule. Les cellules, laissées à elles-mêmes, ne commenceront pas à se diviser de manière incontrôlable à moins qu'il n'y ait quelque chose qui cloche dans le noyau, où le matériel génétique mensonges.
La prévention des mutations génétiques est un élément clé du contrôle du cycle cellulaire. Les mutations qui sont transmises aux générations futures de cellules peuvent entraîner une croissance cellulaire anormale, comme le cancer.
Les dommages à l'ADN sont un autre déclencheur fiable de l'activation de p53. Par exemple, si des dommages à l'ADN sont détectés au point de transition G1/S, p53 arrêtera la division cellulaire via le mécanisme multiprotéique décrit ci-dessus. Mais en plus de participer aux points de contrôle habituels du cycle cellulaire, p53 peut être appelé à l'action sur demande, lorsque la cellule sent qu'elle est en présence de menaces pour l'intégrité de l'ADN.
p53, par exemple, s'active lorsqu'il détecte mutagènes (agressions physiques ou chimiques pouvant causer mutations de l'ADN). L'un d'eux est la lumière ultraviolette (UV) du soleil et les sources artificielles de lumière solaire telles que les lits de bronzage.
Certains types de Le rayonnement UV ont été solidement impliqués dans les cancers de la peau, et donc lorsque p53 perçoit que la cellule est éprouvant des conditions qui pourraient conduire à une division cellulaire incontrôlée, il se déplace pour arrêter le spectacle de division cellulaire.
Le rôle de p53 dans la sénescence
La plupart des cellules ne se divisent pas indéfiniment tout au long de la vie d'un organisme.
Tout comme une personne a tendance à accumuler des signes visibles « d'usure » avec le vieillissement, des rides et « taches" aux cicatrices de chirurgies et de blessures subies sur une période de plusieurs décennies, les cellules peuvent également s'accumuler endommager. Dans le cas des cellules, cela prend la forme de mutations accumulées de l'ADN.
Les médecins savent depuis longtemps que l'incidence du cancer a tendance à augmenter avec l'âge; étant donné ce que les scientifiques savent de la nature de l'ancien ADN et de la division cellulaire, cela est parfaitement logique.
Cette condition d'avoir accumulé des dommages cellulaires liés à l'âge est appelée sénescence, et il s'accumule dans toutes les cellules plus anciennes au fil du temps. Non seulement la sénescence en elle-même n'est pas problématique, mais elle provoque normalement une « retraite » planifiée de la part des cellules affectées d'une division cellulaire ultérieure.
La sénescence protège les organismes
Le hiatus de la division cellulaire protège l'organisme car la cellule ne « veut » pas risquer de commencer à se diviser et ensuite être incapable de s'arrêter à cause des dommages infligés par les mutations de l'ADN.
D'une certaine manière, c'est comme une personne qui sait qu'elle est atteinte d'une maladie transmissible en évitant les foules afin de ne pas transmettre la bactérie ou le virus concerné à d'autres.
La sénescence est régie par télomères, qui sont des segments d'ADN qui se raccourcissent à chaque division cellulaire successive. Une fois que ceux-ci rétrécissent à une certaine longueur, la cellule interprète cela comme un signal pour passer à la sénescence. La voie p53 est le médiateur intracellulaire qui réagit aux télomères courts. La sénescence prévient ainsi la formation de tumeurs.
Le rôle de p53 dans la mort cellulaire systématique
« Mort cellulaire systématique » et « suicide cellulaire » ne sonnent certainement pas comme des termes qui impliquent des circonstances bénéfiques pour les cellules et les organismes affectés.
Cependant, la mort cellulaire programmée, un processus appelé apoptose, est en fait nécessaire à la santé de l'organisme car il dispose de cellules particulièrement susceptibles de former des tumeurs en fonction des caractéristiques révélatrices de ces cellules.
L'apoptose (du grec pour « tomber ») se produit dans toutes les cellules eucaryotes sous la direction de certains gènes. Cela entraîne la mort de cellules que les organismes perçoivent comme endommagées et donc comme un danger potentiel. p53 aide à réguler ces gènes en augmentant leur production dans les cellules cibles pour les préparer à l'apoptose.
L'apoptose est une partie normale de la croissance et du développement, même lorsque le cancer et le dysfonctionnement ne sont pas en cause. Alors que la plupart des cellules peuvent "préférer" la sénescence à l'apoptose, les deux processus sont vitaux pour préserver le bien-être des cellules.
Le rôle large et important de p53 dans les maladies malignes
Sur la base des informations et de l'accent mis ci-dessus, il est clair que le travail principal de p53 est de prévenir le cancer et la croissance des tumeurs. Parfois, des facteurs qui ne sont pas directement cancérigènes dans le sens d'endommager directement l'ADN peuvent encore augmenter indirectement le risque de maladie maligne.
Par exemple, le virus du papillome humain (VPH) peut augmenter le risque de cancer du col de l'utérus chez la femme en interférant avec l'activité de p53. Ceci et des découvertes similaires sur les mutations de p53 soulignent le fait que les mutations de l'ADN qui peuvent conduire au cancer sont extrêmement fréquent, et sans le travail de p53 et d'autres suppresseurs de tumeurs, le cancer serait extraordinairement commun.
En bref, un très grand nombre de cellules en division sont en proie à de dangereuses erreurs d'ADN, mais la grande majorité des ceux-ci sont rendus inefficaces par l'apoptose, la sénescence et d'autres garanties contre les cellules incontrôlées division.
La voie p53 et la voie Rb
p53 est peut-être la voie cellulaire la plus importante et la mieux étudiée pour lutter contre le fléau mortel du cancer et d'autres maladies liées à un ADN défectueux ou à d'autres composants cellulaires endommagés. Mais ce n'est pas le seul. Une autre voie de ce type est la Rb (rétinoblastome) sentier.
p53 et Rb sont tous deux mis en marche par signaux oncogènes, ou des signes interprétés par la cellule comme prédisposant la cellule au cancer. Ces signaux, selon leur nature précise, peuvent inspirer la régulation à la hausse de p53, de Rb ou des deux. Le résultat dans les deux cas, bien que par le biais de signaux en aval différents, est l'arrêt du cycle cellulaire et une tentative de réparation de l'ADN tout ADN endommagé.
Lorsque cela n'est pas possible, la cellule est shuntée vers la sénescence ou l'apoptose. Les cellules qui échappent à ce système forment souvent des tumeurs.
Vous pouvez penser au travail de p53 et d'autres gènes suppresseurs de tumeurs comme de la détention d'un suspect humain. Après un « procès », la cellule touchée est « condamnée » à l'apoptose ou à la sénescence si elle ne peut pas être « réhabilitée » en détention.
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