Los demonios de Tasmania tienen solo unos pocos depredadores naturales restantes. Las principales amenazas para estos animales provienen de enfermedades, especies introducidas y actividades humanas en curso. El mayor y más evidente cazador de demonios de Tasmania, el tigre de Tasmania, se extinguió hace muchos años. Los demonios de Tasmania solían habitar gran parte de Australia continental, pero ahora están confinados por completo a la isla de Tasmania.
Los demonios de Tasmania ya no se encuentran en Australia continental, y esto probablemente se deba a otro mamífero. Los perros o dingos asiáticos probablemente se introdujeron en Australia hace varios miles de años y han florecido desde entonces. El tigre de Tasmania o tilacino era un gran carnívoro que casi con certeza se comía a los demonios de Tasmania, ya que su presa incluía varios otros mamíferos de tamaño comparable. Sin embargo, los tilacinos probablemente fueron cazados hasta la extinción, y el último individuo murió en un zoológico en 1936. Los informes de avistamientos desde entonces no están confirmados e incluso si algunas personas han sobrevivido, no constituirían una seria amenaza para los demonios de Tasmania. En Tasmania, las dos especies de quoll, marsupiales felinos, pueden tomar diablillos o diablillos juveniles. Los carnívoros introducidos, incluidos zorros, gatos y perros domésticos, también pueden tomar diablillos sin protección, aunque es poco probable que cacen adultos. Si la comida es extremadamente corta, los diablos de Tasmania adultos, especialmente los que no tienen parentesco, podrían ser otra amenaza para los diablillos.
Las aves rapaces como los búhos y las águilas pueden comer diablillos y lo hacen. Dado que los búhos cazan por la noche y otras aves rapaces durante el día, no existe un momento seguro para los individuos muy pequeños. Con un peso de alrededor de 26 libras y una longitud de 12 pulgadas, los adultos son demasiado grandes y pesados.
En parte porque los demonios de Tasmania ahora están restringidos a un área geográfica pequeña, las enfermedades pueden propagarse rápidamente a través de sus poblaciones. Desde la década de 1990, la enfermedad del tumor facial del diablo ha matado a decenas de miles de animales, principalmente por inanición porque los tumores hacen que sea casi imposible para los animales afectados comer. La enfermedad es uno de los pocos cánceres contagiosos y se propaga rápidamente. Más de dos tercios de los demonios han muerto, poniendo en peligro de extinción a un animal que ya estaba en peligro.
Durante el siglo XIX y principios del XX, se hicieron esfuerzos decididos para exterminar a los demonios de Tasmania porque eran vistos como una amenaza para el ganado. Se convirtieron en una especie protegida en 1941, pero aún enfrentan amenazas de destrucción de hábitat, compitiendo contra animales introducidos como zorros y gatos, y colisiones con vehículos. El último mata a unos 2.000 demonios de Tasmania al año.