P53 (TP53) Πρωτεΐνη όγκου: Λειτουργία, Μετάλλαξη

Πρωτεΐνη όγκου 53, πιο γνωστό ως σελ. 53, είναι ένα πρωτεϊνικό προϊόν μιας έκτασης δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) στο χρωμόσωμα 17 σε ανθρώπους και αλλού σε άλλους ευκαρυωτικούς οργανισμούς.

Είναι ένα συντελεστής μεταγραφής, που σημαίνει ότι συνδέεται με ένα τμήμα του DNA που υποβάλλεται μεταγραφή σε αγγελιοφόρο ριβονουκλεϊκό οξύ (mRNA).

Συγκεκριμένα, η πρωτεΐνη p53 είναι μία από τις πιο σημαντικές από τις πρωτεΐνες γονίδια καταστολής όγκων. Εάν αυτή η ετικέτα ακούγεται εντυπωσιακή και ελπιδοφόρα, είναι και τα δύο. Στην πραγματικότητα, σε περίπου το ήμισυ των περιπτώσεων καρκίνου του ανθρώπου, το ρ53 είτε ρυθμίζεται ακατάλληλα είτε είναι σε μεταλλαγμένη μορφή.

Ένα κελί χωρίς αρκετό, ή το σωστό είδος, p53 είναι παρόμοιο με μια ομάδα μπάσκετ ή ποδοσφαίρου που αγωνίζεται χωρίς τον κορυφαίο αμυντικό παίκτη της. Μόνο αφού το unheralded αλλά κρίσιμο στοιχείο είναι εκτός μίγματος, καθίσταται εμφανής η έκταση της βλάβης που είχε προηγουμένως προληφθεί ή μετριαστεί από αυτό το στοιχείο.

Μετά από μια ευκαρυωτικό κύτταρο χωρίζεται σε δύο πανομοιότυπα θυγατρικά κύτταρα, το καθένα γενετικά πανομοιότυπο με τη μητέρα, ξεκινά τον κυτταρικό κύκλο του μέσα ενδιάμεση φάση. Το Interphase με τη σειρά του περιλαμβάνει τρία στάδια: Ζ1 (πρώτη φάση διακένου), μικρό (φάση σύνθεσης) και Ζ2 (δεύτερη φάση κενού).

Σε Ζ1, το κύτταρο αναπαράγει όλα τα συστατικά του εκτός από το γενετικό του υλικό (τα χρωμοσώματα που περιέχουν ένα πλήρες αντίγραφο του DNA του οργανισμού). Σε Φάση S, το κύτταρο αναπαράγει τα χρωμοσώματά του. Σε Ζ2, το κελί στην πραγματικότητα ελέγχει τη δική του εργασία για σφάλματα αναπαραγωγής.

Στη συνέχεια, το κύτταρο εισέρχεται σε μίτωση (Μ φάση).

Μίτωσις είναι πολύ μικρότερη από την ενδιάμεση φάση, και περιλαμβάνει τα στάδια του προφητεία, προμετάφαση, μεταφάση, ανάφαση και τηλεφάση. (Ορισμένες εκπαιδευτικές πηγές, ειδικά παλαιότερες, παραλείπουν την προμετάφαση.)

Κατά τη διάρκεια της μίτωσης, τα χρωμοσώματα συμπυκνώνονται και ευθυγραμμίζονται κατά μήκος του κεντρικού άξονα του κυττάρου και ο πυρήνας χωρίζεται σε δύο θυγατρικούς πυρήνες.

Τότε το κελί στο σύνολό του διαιρείται (κυτοκίνηση) σε δύο νέα θυγατρικά κύτταρα για να ολοκληρωθεί ο κύκλος.

Το γονίδιο p53 κωδικοποιεί ένα προϊόν που έρχεται σε "άγριου τύπου" (το οποίο, παρά το όνομα, απλά σημαίνει "φυσιολογικό") και μεταλλαγμένες μορφές.

Η πρωτεΐνη άγριου τύπου είναι το προϊόν που είναι δραστικό στην καταστολή όγκων. Ο μεταλλαγμένος τύπος, ωστόσο, όχι μόνο κυριαρχεί στον άγριο τύπο, που σημαίνει ότι αναιρεί την κανονική λειτουργία του p53, αλλά μπορεί ακόμη και να είναι όγκοςπροώθηση, ή ογκογόνος, μόνο του.

Έτσι, η μεταβίβαση ενός μεταλλαγμένου αντιγράφου του μεταλλαγμένου γονιδίου ρ53 και ενός από το γονίδιο καταστολής όγκου ρ53 είναι πιο δυσμενής από το να μην έχει καθόλου το ρ53 στο γονιδίωμά σας.

Χειροτερεύει. Οι όγκοι με μεταλλαγμένα αντίγραφα p53 δείχνουν αντίσταση στη συμβατική χημειοθεραπεία, οπότε όχι μόνο κληρονομεί Η μετάλλαξη του γονιδίου p53 προδιαθέτει ανθρώπους σε καρκίνο, καθιστά αυτούς τους όγκους και τα καρκινικά κύτταρα ασυνήθιστα δύσκολο θεραπεύω.

Σχετικό άρθρο: 5 πρόσφατες ανακαλύψεις που δείχνουν γιατί η έρευνα για τον καρκίνο είναι τόσο σημαντική

Πώς λειτουργεί το p53 η μαγική καταστολή του όγκου; Πριν εξερευνήσετε αυτό, είναι χρήσιμο να μάθετε τι κάνει αυτός ο παράγοντας μεταγραφής γενικότερα κύτταρα, εκτός από τον βασικό ρόλο του στην πρόληψη μιας ανείπωτης ποσότητας κακοηθών ασθενειών στον άνθρωπο πληθυσμοί.

Υπό κανονικές συνθήκες κυττάρων, μέσα στο κελί πυρήνας, η πρωτεΐνη p53 συνδέεται με το DNA, το οποίο ενεργοποιεί ένα άλλο γονίδιο να παράγει μια πρωτεΐνη που ονομάζεται p21CIP. Αυτή η πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά με μια άλλη πρωτεΐνη, cdk2, που συνήθως διεγείρει κυτταρική διαίρεση. Όταν τα p21CIP και cdk2 σχηματίζουν ένα σύμπλοκο, το κελί παγώνει σε οποιαδήποτε φάση ή κατάσταση διαίρεσης.

Αυτό, όπως θα δείτε λεπτομερώς σύντομα, είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τη μετάβαση από τη φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου.

Το μεταλλαγμένο p53, σε αντίθεση, δεν μπορεί αποτελεσματικά να συνδεθεί με το DNA, και ως αποτέλεσμα, το p21CIP δεν μπορεί να χρησιμεύσει με τη συνήθη ικανότητά του να σηματοδοτεί τη διακοπή της κυτταρικής διαίρεσης. Κατά συνέπεια, τα κύτταρα χωρίζονται χωρίς συγκράτηση και σχηματίζονται όγκοι.

Η ελαττωματική μορφή του p53 εμπλέκεται σε μια ποικιλία κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένων καρκίνου του μαστού, καρκίνου του παχέος εντέρου, καρκίνων του δέρματος και άλλων πολύ κοινών καρκινωμάτων και όγκων.

Ο ρόλος του p53 στον καρκίνο είναι η πιο κλινικά σχετική λειτουργία του για προφανείς λόγους. Ωστόσο, η πρωτεΐνη δρα επίσης για να διασφαλίσει την ομαλή λειτουργία στον τεράστιο αριθμό κυτταρικών διαιρέσεων που εμφανίζονται στο ανθρώπινο σώμα κάθε μέρα και που ξεδιπλώνονται σε σας αυτήν τη στιγμή.

Ενώ τα όρια μεταξύ των σταδίων του κυτταρικού κύκλου μπορεί να φαίνονται αυθαίρετα και ίσως υποδηλώνουν ρευστότητα, τα κύτταρα δείχνουν ξεχωριστά σημεία ελέγχου στον κύκλο - σημεία στα οποία μπορούν να αντιμετωπιστούν τυχόν προβλήματα με το κελί, ώστε τα σφάλματα να μην μεταβιβάζονται στα θυγατρικά κελιά.

Δηλαδή, ένα κύτταρο νωρίτερα "επιλέγει" να σταματήσει τη δική του ανάπτυξη και διαίρεση παρά να προχωρήσει παρά την παθολογική βλάβη στο περιεχόμενό του.

Για παράδειγμα, η μετάβαση G1 / S, ακριβώς πριν Αναπαραγωγή DNA συμβαίνει, θεωρείται "σημείο χωρίς επιστροφή" για διαίρεση των κελιών. Το p53 έχει τη δυνατότητα να σταματήσει την κυτταρική διαίρεση σε αυτό το στάδιο εάν είναι απαραίτητο. Όταν το p53 είναι ενεργοποιημένο σε αυτό το βήμα, οδηγεί στη μεταγραφή του p21CIP, όπως περιγράφεται παραπάνω.

Όταν το p21CIP αλληλεπιδρά με το cdk2, το προκύπτον σύμπλεγμα μπορεί να εμποδίσει τα κύτταρα να περάσουν από το σημείο χωρίς επιστροφή.

Σχετικό άρθρο:Πού βρίσκονται τα βλαστικά κύτταρα;

Ο λόγος που το p53 μπορεί να «θέλει» να σταματήσει την κυτταρική διαίρεση έχει να κάνει με προβλήματα στο DNA του κυττάρου. Τα κύτταρα, που αφήνονται στα δικά τους, δεν θα αρχίσουν να χωρίζονται ανεξέλεγκτα εκτός εάν υπάρχει κάτι που δεν συμβαίνει στον πυρήνα, όπου γενετικό υλικό ψέματα.

Η πρόληψη γενετικών μεταλλάξεων αποτελεί βασικό μέρος του ελέγχου του κυτταρικού κύκλου. Μεταλλάξεις που μεταδίδονται σε μελλοντικές γενιές κυττάρων μπορούν να οδηγήσουν σε ανώμαλη ανάπτυξη κυττάρων, όπως ο καρκίνος.

Η βλάβη του DNA είναι μια άλλη αξιόπιστη αιτία ενεργοποίησης του p53. Για παράδειγμα, εάν ανιχνευθεί βλάβη στο DNA στο σημείο μετάβασης G1 / S, το p53 θα σταματήσει την κυτταρική διαίρεση μέσω του μηχανισμού πολλαπλών πρωτεϊνών που περιγράφεται παραπάνω. Αλλά εκτός από τη συμμετοχή σε συνηθισμένα σημεία ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, το p53 μπορεί να κληθεί σε δράση κατ 'απαίτηση, όταν το κύτταρο αισθανθεί ότι υπάρχει παρουσία απειλών για την ακεραιότητα του DNA.

Το p53, για παράδειγμα, ενεργοποιείται όταν ανιχνεύει γνωστά μεταλλαξιογόνα (φυσικές ή χημικές προσβολές που μπορούν να προκαλέσουν Μεταλλάξεις DNA). Ένα από αυτά είναι το υπεριώδες (UV) φως από τον ήλιο και τεχνητές πηγές φωτός του ήλιου, όπως τα μαυρίσματα.

Ορισμένα είδη UV ακτινοβολία έχουν εμπλακεί σταθερά σε καρκίνους του δέρματος, και έτσι όταν το p53 αντιλαμβάνεται ότι είναι το κύτταρο αντιμετωπίζοντας συνθήκες που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε μη ελεγμένη διαίρεση κυττάρων, κινείται για να κλείσει το παράσταση κυτταρικής διαίρεσης.

Τα περισσότερα κύτταρα δεν συνεχίζουν να διαιρούνται επ 'αόριστον σε όλη τη ζωή ενός οργανισμού.

Ακριβώς όπως ένα άτομο τείνει να συσσωρεύει ορατά σημάδια «φθοράς» με τη γήρανση, από τις ρυτίδες και το «συκώτι» κηλίδες "σε ουλές από χειρουργικές επεμβάσεις και τραυματισμούς που σημειώθηκαν για μια περίοδο δεκαετιών, και τα κύτταρα μπορούν να συσσωρευτούν βλάβη. Στην περίπτωση των κυττάρων, αυτό λαμβάνει τη μορφή συσσωρευμένων μεταλλάξεων DNA.

Οι γιατροί γνωρίζουν εδώ και πολύ καιρό ότι η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου τείνει να αυξάνεται με την ηλικία. Δεδομένου ότι γνωρίζουν οι επιστήμονες για τη φύση του παλαιού DNA και της κυτταρικής διαίρεσης, αυτό έχει νόημα.

Αυτή η κατάσταση της συσσώρευσης κυτταρικής βλάβης που σχετίζεται με την ηλικία ονομάζεται γηρασμόςκαι συσσωρεύεται σε όλα τα παλαιότερα κελιά με την πάροδο του χρόνου. Όχι μόνο η γήρανση από μόνη της δεν είναι προβληματική, αλλά συνήθως προκαλεί μια προγραμματισμένη «αποχώρηση» από την πλευρά των προσβεβλημένων κυττάρων από την περαιτέρω κυτταρική διαίρεση.

Το κενό από την κυτταρική διαίρεση προστατεύει τον οργανισμό επειδή το κύτταρο δεν «θέλει» να κινδυνεύει να αρχίσει να διαιρείται και έπειτα να μην μπορεί να σταματήσει λόγω της βλάβης που προκαλείται από τις μεταλλάξεις του DNA.

Κατά κάποιον τρόπο, είναι σαν ένα άτομο που ξέρει ότι είναι άρρωστος με μια μεταδοτική ασθένεια αποφεύγοντας τα πλήθη, ώστε να μην μεταδίδει τα σχετικά βακτήρια ή ιούς σε άλλους.

Το Senescence διέπεται από τελομερή, τα οποία είναι τμήματα του DNA που γίνονται μικρότερα με κάθε διαδοχική κυτταρική διαίρεση. Μόλις συρρικνωθούν σε ένα ορισμένο μήκος, το κελί το ερμηνεύει ως σήμα για να προχωρήσει σε γήρανση. Η οδός p53 είναι ο ενδοκυτταρικός μεσολαβητής που αντιδρά σε βραχεία τελομερή. Η γήρανση προστατεύει έτσι τον σχηματισμό όγκων.

Ο «συστηματικός κυτταρικός θάνατος» και η «κυτταρική αυτοκτονία» σίγουρα δεν ακούγονται σαν όροι που υποδηλώνουν περιστάσεις ευεργετικές για τα κύτταρα και τους οργανισμούς που επηρεάζονται.

Ωστόσο, ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος, μια διαδικασία που ονομάζεται απόπτωση, είναι πραγματικά απαραίτητο για την υγεία του οργανισμού επειδή διαθέτει κύτταρα που είναι ιδιαίτερα πιθανό να σχηματίσουν όγκους με βάση τα χαρακτηριστικά των εν λόγω κυττάρων.

Η απόπτωση (από τα ελληνικά για «πτώση») εμφανίζεται σε όλα τα ευκαρυωτικά κύτταρα υπό την καθοδήγηση ορισμένων γονιδίων. Καταλήγει στο θάνατο των κυττάρων που οι οργανισμοί θεωρούν ότι έχουν υποστεί βλάβη και συνεπώς πιθανό κίνδυνο. Το p53 βοηθά στη ρύθμιση αυτών των γονιδίων αυξάνοντας την παραγωγή τους σε κύτταρα στόχους για να τα προετοιμάσουν για απόπτωση.

Η απόπτωση είναι ένα φυσιολογικό μέρος της ανάπτυξης και της ανάπτυξης ακόμη και όταν ο καρκίνος και η δυσλειτουργία δεν αποτελούν αντικείμενο. Ενώ τα περισσότερα κύτταρα μπορεί να «προτιμούν» τη γήρανση από την απόπτωση, και οι δύο διαδικασίες είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της ευημερίας των κυττάρων.

Με βάση τις προηγούμενες πληροφορίες και έμφαση, είναι παραπάνω, είναι σαφές ότι η κύρια εργασία του p53 είναι η πρόληψη του καρκίνου και της ανάπτυξης όγκων. Μερικές φορές, παράγοντες που δεν είναι άμεσα καρκινογόνοι με την έννοια της άμεσης βλάβης του DNA μπορούν ακόμα να αυξήσουν έμμεσα τον κίνδυνο κακοήθους νόσου.

Για παράδειγμα, ο ιός του ανθρώπινου θηλώματος (HPV) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του τραχήλου της μήτρας στις γυναίκες παρεμβαίνοντας στη δραστηριότητα του p53. Αυτό και παρόμοια ευρήματα σχετικά με τις μεταλλάξεις p53 υπογραμμίζουν το γεγονός ότι οι μεταλλάξεις DNA που μπορούν να οδηγήσουν σε καρκίνο είναι εξαιρετικά συνηθισμένο, και αν δεν ήταν το έργο του p53 και άλλων κατασταλτικών όγκων, ο καρκίνος θα ήταν εξαιρετικά κοινός.

Εν συντομία, ένας πολύ υψηλός αριθμός διαχωριστικών κυττάρων μαστίζεται από επικίνδυνα σφάλματα DNA, αλλά η συντριπτική πλειονότητα των Αυτά καθίστανται αναποτελεσματικά με απόπτωση, γήρανση και άλλα μέτρα προστασίας έναντι ανεξέλεγκτων κυττάρων διαίρεση.

Το p53 είναι ίσως η πιο σημαντική και καλά μελετημένη κυτταρική οδός για την καταπολέμηση της θανατηφόρου μάστιγας του καρκίνου και άλλων ασθενειών που εξαρτώνται από ελαττωματικό DNA ή άλλα κατεστραμμένα κυτταρικά συστατικά. Αλλά δεν είναι το μόνο. Ένα άλλο τέτοιο μονοπάτι είναι το Rb (ρετινοβλάστωμα) μονοπάτι.

Τόσο το p53 όσο και το Rb μπαίνουν στο γρανάζι ογκογονικά σήματαή σημεία που ερμηνεύονται από το κύτταρο ως προδιάθεση του κυττάρου σε καρκίνο. Αυτά τα σήματα, ανάλογα με την ακριβή φύση τους, μπορούν να εμπνεύσουν την ανοδική ρύθμιση των p53, Rb ή και των δύο. Το αποτέλεσμα και στις δύο περιπτώσεις, έστω και μέσω διαφορετικών μεταγενέστερων σημάτων, είναι η διακοπή του κυτταρικού κύκλου και μια προσπάθεια επισκευής του DNA που έχει υποστεί ζημιά.

Όταν αυτό δεν είναι δυνατό, το κύτταρο απομακρύνεται προς γήρανση ή απόπτωση. Τα κύτταρα που αποφεύγουν αυτό το σύστημα συχνά συνεχίζουν να σχηματίζουν όγκους.

Μπορείτε να σκεφτείτε το έργο του p53 και άλλων γονιδίων καταστολής όγκων ως υπόσχεση ενός ανθρώπου ύποπτου. Μετά από μια "δίκη", το προσβεβλημένο κύτταρο "καταδικάζεται" σε απόπτωση ή γήρανση εάν δεν μπορεί να "αποκατασταθεί" ενώ βρίσκεται υπό κράτηση.

Σχετικό άρθρο:Αμινοξέα: Λειτουργία, δομή, τύποι