Білок пухлини 53, більш відомий як с53, є білковим продуктом ділянки дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) у хромосомі 17 у людини та в інших місцях інших еукаріотичних організмів.
Це фактор транскрипції, що означає, що він зв'язується з сегментом ДНК, який переживає транскрипція в месенджер рибонуклеїнової кислоти (мРНК).
Примітно, що білок p53 є одним з найважливіших з гени-супресори пухлини. Якщо цей ярлик звучить вражаюче і сподівається, ну, це і те, і інше. Насправді, приблизно в половині випадків раку людини р53 або неправильно регулюється, або перебуває в мутованій формі.
Клітина, у якої недостатньо або потрібний тип p53, є подібною до баскетбольної чи футбольної команди, яка змагається без свого вищого захисного гравця; лише після того, як невідповідальний, але критичний елемент вийшов із суміші, ступінь шкоди, яку раніше запобігав або пом’якшував цей елемент, стає повністю очевидною.
Передумова: Клітинний цикл
Після a еукаріотична клітина ділиться на дві однакові дочірні клітини, кожна генетично ідентична матері, вона починає свій клітинний цикл в
міжфазний. Інтерфаза в свою чергу фактично включає три етапи: G1 (перша фаза зазору), S (фаза синтезу) і G2 (друга фаза зазору).В G1, клітина копіює всі свої компоненти, крім генетичного матеріалу (хромосоми, що містять повну копію ДНК організму). В S фаза, клітина копіює свої хромосоми. В G2, фактично комірка перевіряє власну роботу на наявність помилок реплікації.
Потім клітина вступає в мітоз (М фаза).
Мітоз значно коротший, ніж міжфазний, і включає стадії профаза, прометафаза, метафаза, анафаза і телофаза. (Деякі освітні джерела, особливо старші, опускають прометафазу.)
Під час мітозу хромосоми конденсуються і вирівнюються уздовж центральної осі клітини, а ядро ділиться на два дочірні ядра.
Тоді клітина в цілому ділиться (цитокінез) у дві нові дочірні клітини для завершення циклу.
Генна мутація p53
Ген p53 кодує продукт, що випускається у "дикому типі" (що, незважаючи на назву, просто означає "нормальний") та мутантній формі.
Білок дикого типу - це продукт, який активний у придушенні пухлини. Однак мутантний тип не тільки є домінуючим над диким типом, що означає, що він заперечує нормальну функцію р53, але він може бути навіть пухлинно-сприяння, або онкогенний, самостійно.
Таким чином, успадкування однієї мутантної копії мутантного гена p53 та одного гена супресора пухлини p53 є більш несприятливим, ніж відсутність p53 у вашому геномі взагалі.
Це стає гірше. Пухлини з мутантними копіями p53 демонструють стійкість до звичайного хіміотерапевтичного лікування, отже, не тільки успадкування мутація гена p53 схиляє людей до раку, це робить ці пухлини та ракові клітини надзвичайно важкими лікувати.
Пов’язана стаття: 5 нещодавніх проривів, які показують, чому дослідження раку так важливі
Що робить p53?
Як p53 діє на магію придушення пухлини? Перш ніж заглибитися в це, корисно дізнатися, що робить цей фактор транскрипції загальніше клітини, крім своєї ключової ролі у запобіганні незліченній кількості злоякісних захворювань у людини популяцій.
За нормальних клітинних умов всередині клітини ядро, p53 білок зв’язується з ДНК, яка запускає інший ген з утворенням білка, який називається p21CIP. Цей білок, який взаємодіє з іншим білком, cdk2, який зазвичай стимулює поділ клітин. Коли p21CIP і cdk2 утворюють комплекс, клітина застигає в будь-якій фазі або стані поділу, в якому вона знаходиться.
Це, як ви докладно побачите незабаром, особливо доречно при переході від фази G1 до фази S клітинного циклу.
Мутант p53, навпаки, не може ефективно зв’язуватися з ДНК, і як результат, p21CIP не може служити в своїй звичайній якості сигналізувати про припинення ділення клітин. Як наслідок, клітини діляться без обмежень, і утворюються пухлини.
Дефектна форма p53 пов'язана з різними злоякісними захворюваннями, включаючи рак молочної залози, рак товстої кишки, рак шкіри та інші дуже поширені карциноми та пухлини.
Функція p53 в клітинному циклі
Роль р53 у раку є його найбільш клінічно значущою функцією зі зрозумілих причин. Проте білок також діє для забезпечення безперебійної роботи у величезній кількості клітинних відділів, що відбуваються в організмі людини щодня і які розгортаються у вас в цей момент.
Хоча межі між стадіями клітинного циклу можуть здаватися довільними і, можливо, припускають плинність, клітини демонструють чіткість контрольно-пропускні пункти у циклі - точки, в яких можна вирішити будь-які проблеми з коміркою, щоб помилки не передавалися дочірнім клітинкам по лінії.
Тобто клітина скоріше "вирішить" зупинити власний ріст і поділ, ніж продовжує, незважаючи на патологічне пошкодження її вмісту.
Наприклад, перехід G1 / S, безпосередньо перед цим Реплікація ДНК відбувається, вважається "точкою неповернення" для поділу клітин. p53 має здатність зупиняти поділ клітин на цій стадії, якщо це необхідно. Коли p53 активовано на цьому етапі, це призводить до транскрипції p21CIP, як описано вище.
Коли p21CIP взаємодіє з cdk2, отриманий комплекс може перешкодити клітинам пройти точку неповернення.
Пов’язана стаття:Де знаходяться стовбурові клітини?
Роль p53 у захисті ДНК
Причина, через яку p53 може "захотіти" зупинити поділ клітин, пов'язана з проблемами в ДНК клітини. Клітини, залишені самостійно, не почнуть безконтрольно ділитися, якщо в ядрі не буде чогось поганого, де генетичний матеріал брехня.
Запобігання генетичним мутаціям є ключовою частиною контролю клітинного циклу. Мутації, які передаються майбутнім поколінням клітин, можуть спричинити ненормальний ріст клітин, наприклад рак.
Пошкодження ДНК - ще один надійний пуск активації p53. Наприклад, якщо виявлено пошкодження ДНК у точці переходу G1 / S, p53 зупинить поділ клітин за допомогою багатобілкового механізму, наведеного вище. Але окрім участі у звичайних контрольних пунктах клітинного циклу, p53 може бути викликаний до дії на вимогу, коли клітина відчує, що вона загрожує цілісності ДНК.
p53, наприклад, активується, коли виявляє відоме мутагени (фізичні або хімічні образи, які можуть спричинити Мутації ДНК). Одним з них є ультрафіолетове (УФ) світло від сонця та штучні джерела сонячного світла, такі як солярій.
Певні види УФ-випромінювання були причетні до раку шкіри, і, отже, коли p53 сприймає клітину відчуваючи умови, які можуть призвести до неперевіреного поділу клітин, він рухається, щоб вимкнути шоу поділу клітин.
Роль p53 у старінні
Більшість клітин не продовжуються ділитися безкінечно протягом усього життя організму.
Подібно до того, як людина схильна накопичувати видимі ознаки «зносу» зі старінням, від зморшок та «печінки» плями "до рубців від операцій та травм, завданих протягом десятиліть, клітини теж можуть накопичити пошкодження. У випадку клітин це набуває форми накопичених мутацій ДНК.
Лікарі давно знають, що захворюваність на рак має тенденцію до зростання із настанням віку; враховуючи те, що вчені знають про природу старої ДНК та ділення клітин, це цілком логічно.
Ця умова накопичення вікових пошкоджень клітин називається старіння, і він з часом накопичується у всіх старих клітинах. Старіння не тільки не є проблематичним саме по собі, але воно, як правило, провокує заплановане «вибуття» з боку уражених клітин від подальшого поділу клітин.
Старіння захищає організми
Перерва від ділення клітин захищає організм, оскільки клітина не "хоче" ризикувати почати ділитися, а потім не може зупинитися через пошкодження, завдані мутаціями ДНК.
Певним чином, це як людина, яка знає, що хвора на інфекційну хворобу, уникаючи скупчення людей, щоб не передавати відповідні бактерії чи віруси іншим.
Старіння регулюється теломери, які є сегментами ДНК, які стають коротшими з кожним послідовним поділом клітини. Як тільки вони скорочуються до певної довжини, клітина інтерпретує це як сигнал до старіння. Шлях p53 - це внутрішньоклітинний медіатор, який реагує на короткі теломери. Таким чином, старіння захищає від утворення пухлин.
Роль p53 у систематичній загибелі клітин
"Систематична загибель клітин" та "самогубство в клітинах", безумовно, не схожі на терміни, що передбачають обставини, сприятливі для клітин та організмів, що зазнають впливу.
Однак запрограмована загибель клітин, процес називається апоптоз, насправді необхідний для здоров’я організму, оскільки він утилізує клітини, які особливо ймовірно утворюють пухлини на основі виразних характеристик цих клітин.
Апоптоз (від грецької - «відпадання») відбувається у всіх еукаріотичних клітинах під керівництвом певних генів. Це призводить до загибелі клітин, які організми сприймають як пошкоджені і, отже, потенційну небезпеку. p53 допомагає регулювати ці гени, збільшуючи їх вихід у клітинах-мішенях, щоб підготувати їх до апоптозу.
Апоптоз є нормальною частиною росту і розвитку, навіть коли рак і дисфункція не є предметом розгляду. Хоча більшість клітин можуть «воліти» старіння перед апоптозом, обидва процеси життєво важливі для збереження добробуту клітин.
Широка та важлива роль p53 у злоякісній хворобі
Виходячи з попередньої інформації та наголосу, вище, ясно, що основною роботою p53 є попередження раку та зростання пухлин. Іноді фактори, які не є безпосередньо канцерогенними у тому сенсі, що безпосередньо пошкоджують ДНК, все ще можуть опосередковано збільшити ризик злоякісних захворювань.
Наприклад, вірус папіломи людини (ВПЛ) може збільшити ризик раку шийки матки у жінок, впливаючи на активність p53. Цей та подібні висновки щодо мутацій р53 підкреслюють той факт, що мутації ДНК, які можуть призвести до раку, є надзвичайно поширений, і якби не робота p53 та інших супресорів пухлини, рак був би надзвичайно загальний.
Коротше кажучи, дуже велика кількість клітин, що діляться, страждає від небезпечних помилок ДНК, але переважна більшість вони стають неефективними внаслідок апоптозу, старіння та інших засобів захисту від неконтрольованої клітини поділ.
Шлях p53 та шлях Rb
p53 - це, мабуть, найважливіший і добре вивчений клітинний шлях боротьби зі смертельною напастю раку та інших захворювань, що зумовлені дефектною ДНК або іншими пошкодженими клітинними компонентами. Але це не єдине. Інший такий шлях - Rb (ретинобластома) шлях.
І p53, і Rb запускаються в передачу онкогенні сигнали, або ознаки, що інтерпретуються клітиною як схильні клітину до раку. Ці сигнали, залежно від їх точного характеру, можуть надихнути на підвищення регуляції p53, Rb або обох. Результатом в обох випадках, хоч і через різні сигнали, що перебувають за течією, є зупинка клітинного циклу та спроба ДНК відновити будь-яку пошкоджену ДНК.
Коли це неможливо, клітина шунтується або до старіння, або до апоптозу. Клітини, які ухиляються від цієї системи, часто утворюють пухлини.
Ви можете думати про роботу p53 та інших генів супресорів пухлини як про взяття під варту підозрюваного людини. Після "судового розгляду" уражену клітину "засуджують" до апоптозу або старіння, якщо вона не може бути "реабілітована", перебуваючи під вартою.
Пов’язана стаття:Амінокислоти: функція, структура, типи