โปรตีนเนื้องอก 53หรือที่เรียกกันทั่วไปว่า p53เป็นผลิตภัณฑ์โปรตีนจากกรดดีออกซีไรโบนิวคลีอิก (DNA) บนโครโมโซม 17 ในมนุษย์และที่อื่นๆ ในสิ่งมีชีวิตยูคาริโอตอื่นๆ
มันคือ ปัจจัยการถอดความหมายความว่ามันจับกับส่วนของ DNA ที่กำลังดำเนินการอยู่ การถอดความ เป็น กรดไรโบนิวคลีอิก (mRNA).
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรตีน p53 เป็นหนึ่งในโปรตีนที่สำคัญที่สุดของ ยีนต้านเนื้องอก. หากป้ายกำกับนั้นฟังดูน่าประทับใจและมีความหวัง ก็เป็นทั้งสองอย่าง ในความเป็นจริง ประมาณครึ่งหนึ่งของกรณีของมะเร็งในมนุษย์ p53 ถูกควบคุมอย่างไม่เหมาะสมหรืออยู่ในรูปแบบที่กลายพันธุ์
ช่องที่ไม่เพียงพอหรือเพียงพอ p53 นั้นคล้ายกับบาสเก็ตบอลหรือทีมฟุตบอลที่แข่งขันกันโดยไม่มีผู้เล่นแนวรับชั้นนำ เฉพาะหลังจากที่องค์ประกอบที่ไม่ได้รับการประกาศแต่สำคัญออกจากการผสมแล้วขอบเขตของความเสียหายที่ได้รับการป้องกันหรือบรรเทาก่อนหน้านี้โดยองค์ประกอบนั้นจะปรากฏชัดโดยสมบูรณ์เท่านั้น
ความเป็นมา: วัฏจักรเซลล์
หลังจาก เซลล์ยูคาริโอต แบ่งเซลล์ลูกสาวที่เหมือนกันสองเซลล์ แต่ละเซลล์มีพันธุกรรมเหมือนกันกับแม่ จะเริ่มวัฏจักรเซลล์ใน อินเตอร์เฟส. ในทางกลับกันจริง ๆ แล้วรวมถึง สามขั้นตอน: G1 (ระยะช่องว่างแรก) ส (ระยะการสังเคราะห์) และ G2 (ระยะช่องว่างที่สอง).
ใน G1เซลล์จะทำซ้ำส่วนประกอบทั้งหมดยกเว้นสารพันธุกรรม (โครโมโซมที่มีสำเนาดีเอ็นเอของสิ่งมีชีวิตทั้งหมด) ใน S เฟสเซลล์จำลองโครโมโซมของมัน ใน G2เซลล์ที่มีผลจะตรวจสอบงานของตนเองเพื่อหาข้อผิดพลาดในการจำลองแบบ
จากนั้นเซลล์จะเข้าสู่ไมโทซิส (เอ็มเฟส).
ไมโทซิส สั้นกว่าเฟสมาก และรวมถึงระยะของ คำทำนาย, โปรเมตาเฟส, metaphase, แอนนาเฟส และ telophase. (บางแหล่งการศึกษา โดยเฉพาะแหล่งเก่า ละเว้น prometaphase)
ระหว่างไมโทซิส โครโมโซมจะควบแน่นและจัดเรียงตัวตามแกนกลางของเซลล์ และนิวเคลียสจะแบ่งออกเป็นนิวเคลียสลูกสาวสองคน
จากนั้นเซลล์ทั้งหมดจะถูกแบ่ง (ไซโตไคเนซิส) ลงในเซลล์ลูกสาวใหม่สองเซลล์เพื่อให้วงจรสมบูรณ์
การกลายพันธุ์ของยีน p53
รหัสยีน p53 สำหรับผลิตภัณฑ์ที่มี "ชนิดพันธุ์ป่า" (ซึ่งแม้จะหมายถึงชื่อก็หมายถึง "ปกติ") และรูปแบบการกลายพันธุ์
โปรตีนชนิดไวด์เป็นผลิตภัณฑ์ที่มีฤทธิ์ในการปราบปรามเนื้องอก อย่างไรก็ตาม ชนิดกลายพันธุ์ ไม่เพียงแต่จะเด่นกว่าชนิดไวด์เท่านั้น ซึ่งหมายความว่ามันจะลบล้างฟังก์ชัน p53 ปกติ แต่อาจเป็นเนื้องอกได้โปรโมชั่น, หรือ ก่อมะเร็งด้วยตัวเอง
ดังนั้นการสืบทอดยีนกลายพันธุ์หนึ่งสำเนาของยีนกลายพันธุ์ p53 และยีนยับยั้งเนื้องอก p53 ตัวใดตัวหนึ่งนั้นไม่พึงประสงค์มากกว่าการมี p53 ในจีโนมของคุณเลย
มันแย่ลง เนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ p53 สำเนาแสดงความต้านทานต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบเดิม ดังนั้นจึงไม่เพียงแต่สืบทอด การกลายพันธุ์ของยีน p53 ทำให้คนเป็นมะเร็ง ทำให้เนื้องอกและเซลล์มะเร็งเหล่านั้นยากผิดปกติ รักษา.
บทความที่เกี่ยวข้อง: 5 ความก้าวหน้าล่าสุดที่แสดงให้เห็นว่าเหตุใดการวิจัยโรคมะเร็งจึงมีความสำคัญ
p53 ทำอะไร?
p53 ทำงานอย่างไรในการปราบปรามเนื้องอก? ก่อนที่จะเจาะลึกลงไป คุณควรเรียนรู้ว่าปัจจัยการถอดความนี้ทำอะไรโดยทั่วไปภายใน generally เซลล์นอกเหนือจากบทบาทสำคัญในการช่วยป้องกันโรคมะเร็งในมนุษย์จำนวนนับไม่ถ้วน ประชากร
ภายใต้สภาวะปกติของเซลล์ ภายในเซลล์ นิวเคลียสโปรตีน p53 จับกับ DNA ซึ่งกระตุ้นให้ยีนอีกตัวหนึ่งผลิตโปรตีนที่เรียกว่า p21CIP. โปรตีนนี้ที่ทำปฏิกิริยากับโปรตีนอื่น cdk2ซึ่งปกติจะกระตุ้น การแบ่งเซลล์. เมื่อ p21CIP และ cdk2 ก่อตัวเป็นเชิงซ้อน เซลล์จะถูกแช่แข็งที่เฟสหรือสถานะของการแบ่งส่วนใดก็ตาม
ดังที่คุณเห็นในรายละเอียดในไม่ช้านี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเปลี่ยนจากเฟส G1 เป็นเฟส S ของวัฏจักรเซลล์
ในทางตรงกันข้าม Mutant p53 ไม่สามารถจับกับ DNA ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และด้วยเหตุนี้ p21CIP จึงไม่สามารถทำหน้าที่ตามปกติในการส่งสัญญาณให้การแบ่งเซลล์หยุดลง ผลที่ตามมาคือ เซลล์แบ่งตัวโดยไม่มีการยับยั้งชั่งใจ และเกิดเนื้องอกขึ้น
รูปแบบที่บกพร่องของ p53 เกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งเต้านม มะเร็งลำไส้ มะเร็งผิวหนัง และมะเร็งและเนื้องอกที่พบได้บ่อยอื่นๆ
หน้าที่ของ p53 ในวัฏจักรเซลล์
บทบาทของ p53 ในมะเร็งเป็นหน้าที่ที่เกี่ยวข้องทางคลินิกมากที่สุดด้วยเหตุผลที่ชัดเจน อย่างไรก็ตาม โปรตีนยังทำหน้าที่เพื่อให้แน่ใจว่าการทำงานที่ราบรื่นในการแบ่งเซลล์จำนวนมากที่เกิดขึ้นในร่างกายมนุษย์ทุกวัน และที่กำลังคลี่คลายในตัวคุณในขณะนี้
ในขณะที่ขอบเขตระหว่างขั้นตอนของวัฏจักรเซลล์อาจดูเหมือนไม่มีกฎเกณฑ์และอาจบ่งบอกถึงความลื่นไหล เซลล์ก็แสดงให้เห็นความแตกต่าง จุดตรวจ ในรอบ - จุดที่ปัญหาใด ๆ กับเซลล์สามารถแก้ไขได้เพื่อไม่ให้ส่งผ่านไปยังเซลล์ลูกในบรรทัด
กล่าวคือ เซลล์จะ "เลือก" เพื่อยับยั้งการเติบโตและการแบ่งตัวได้เร็วกว่าที่จะดำเนินการต่อไป แม้ว่าจะมีความเสียหายทางพยาธิวิทยาต่อเนื้อหา
ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยน G1/S ก่อนหน้านั้น การจำลองดีเอ็นเอ เกิดขึ้น ถือเป็น "จุดไม่กลับ" ให้เซลล์แบ่งตัว p53 มีความสามารถในการหยุดการแบ่งเซลล์ในขั้นตอนนี้หากจำเป็น เมื่อเปิดใช้งาน p53 ในขั้นตอนนี้ จะนำไปสู่การถอดความของ p21CIP ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น
เมื่อ p21CIP โต้ตอบกับ cdk2 คอมเพล็กซ์ที่เป็นผลลัพธ์สามารถป้องกันไม่ให้เซลล์ผ่านจุดที่ไม่มีการส่งคืน
บทความที่เกี่ยวข้อง:สเต็มเซลล์พบได้ที่ไหน?
บทบาทของ p53 ในการปกป้อง DNA
เหตุผลที่ p53 อาจ "ต้องการ" เพื่อหยุดการแบ่งเซลล์นั้นเกี่ยวข้องกับปัญหาใน DNA ของเซลล์ เซลล์ที่ถูกปล่อยให้เป็นของตัวเอง จะไม่เริ่มแบ่งตัวโดยไม่สามารถควบคุมได้ เว้นแต่จะมีบางอย่างผิดปกติในนิวเคลียสซึ่ง วัสดุทั่วไป โกหก
การป้องกันการกลายพันธุ์ของยีนเป็นส่วนสำคัญในการควบคุมวัฏจักรของเซลล์ การกลายพันธุ์ที่ส่งต่อไปยังเซลล์รุ่นต่อๆ ไปสามารถขับเคลื่อนการเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติได้ เช่น มะเร็ง
ความเสียหายของ DNA เป็นอีกหนึ่งตัวกระตุ้นที่เชื่อถือได้ของการเปิดใช้งาน p53 ตัวอย่างเช่น หากตรวจพบความเสียหายของ DNA ที่จุดเปลี่ยน G1/S p53 จะหยุดการแบ่งเซลล์โดยใช้กลไกหลายโปรตีนที่ร่างไว้ด้านบน แต่นอกเหนือจากการเข้าร่วมในจุดตรวจตามวัฏจักรเซลล์ตามปกติแล้ว p53 ยังสามารถเรียกให้ดำเนินการได้ตามต้องการ เมื่อเซลล์รู้สึกว่าอยู่ในที่ที่มีภัยคุกคามต่อความสมบูรณ์ของ DNA
ตัวอย่างเช่น p53 เปิดใช้งานเมื่อตรวจพบว่ารู้จัก สารก่อกลายพันธุ์ (การดูหมิ่นทางกายภาพหรือทางเคมีที่อาจทำให้เกิด การกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอ). หนึ่งในนั้นคือแสงอัลตราไวโอเลต (UV) จากดวงอาทิตย์และแหล่งกำเนิดแสงแดดเทียม เช่น เตียงอาบแดด
. บางชนิด รังสียูวี เกี่ยวข้องอย่างแน่นหนาในมะเร็งผิวหนัง ดังนั้นเมื่อ p53 รับรู้ว่าเซลล์นั้น ประสบสภาวะที่อาจนำไปสู่การแบ่งเซลล์ที่ไม่ได้ตรวจสอบ มันเคลื่อนตัวเพื่อปิด การแสดงการแบ่งเซลล์
บทบาทของ p53 ในวัยชรา
เซลล์ส่วนใหญ่ไม่แบ่งตัวไปเรื่อย ๆ ตลอดชีวิตของสิ่งมีชีวิต
เช่นเดียวกับที่บุคคลมีแนวโน้มที่จะสะสมสัญญาณของ "การสึกหรอ" ที่มองเห็นได้ด้วยวัยจากริ้วรอยและ "ตับ ." จุดด่างดำ” ไปจนถึงรอยแผลเป็นจากการผ่าตัดและการบาดเจ็บที่เกิดขึ้นตลอดระยะเวลาหลายทศวรรษ เซลล์ต่างๆ ก็สะสมได้เช่นกัน ความเสียหาย ในกรณีของเซลล์ จะอยู่ในรูปของการกลายพันธุ์ของ DNA ที่สะสมไว้
แพทย์ทราบมานานแล้วว่าอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งมีแนวโน้มเพิ่มขึ้นตามอายุที่มากขึ้น เมื่อพิจารณาจากสิ่งที่นักวิทยาศาสตร์รู้เกี่ยวกับธรรมชาติของ DNA และการแบ่งเซลล์แบบเก่าแล้ว สิ่งนี้ก็สมเหตุสมผลดี
ภาวะที่เซลล์เสื่อมสภาพตามวัยนี้เรียกว่า ความชราภาพและสร้างขึ้นในเซลล์ที่เก่ากว่าทั้งหมดเมื่อเวลาผ่านไป ไม่เพียงแต่การชราภาพในตัวเองไม่ได้เป็นปัญหา แต่โดยปกติแล้วจะกระตุ้น "การเกษียณอายุ" ที่วางแผนไว้ในส่วนของเซลล์ที่ได้รับผลกระทบจากการแบ่งเซลล์ต่อไป
การชราภาพปกป้องสิ่งมีชีวิต
ช่องว่างจากการแบ่งตัวของเซลล์ปกป้องสิ่งมีชีวิตเนื่องจากเซลล์ไม่ต้องการ "ต้องการ" ที่จะเสี่ยงต่อการเริ่มแบ่งตัวและไม่สามารถหยุดได้เนื่องจากความเสียหายที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอ
ในแง่หนึ่ง นี่เหมือนกับคนที่รู้ว่าตัวเองป่วยด้วยโรคติดต่อโดยหลีกเลี่ยงคนมากมายเพื่อจะไม่แพร่แบคทีเรียหรือไวรัสที่เกี่ยวข้องให้คนอื่น
ความชราภาพถูกควบคุมโดย เทโลเมียร์ซึ่งเป็นส่วนของ DNA ที่สั้นลงในแต่ละเซลล์ที่แบ่งตัว เมื่อสิ่งเหล่านี้หดตัวถึงความยาวที่กำหนด เซลล์จะตีความสิ่งนี้ว่าเป็นสัญญาณที่นำไปสู่ความชราภาพ วิถี p53 เป็นตัวกลางภายในเซลล์ที่ทำปฏิกิริยากับเทโลเมียร์สั้น การชราภาพจึงช่วยป้องกันการก่อตัวของเนื้องอก
บทบาทของ p53 ในการตายของเซลล์อย่างเป็นระบบ
"การตายของเซลล์อย่างเป็นระบบ" และ "การฆ่าตัวตายของเซลล์" ไม่ได้ฟังดูเหมือนคำที่บอกเป็นนัยถึงสถานการณ์ที่เป็นประโยชน์ต่อเซลล์และสิ่งมีชีวิตที่ได้รับผลกระทบ
อย่างไรก็ตาม โปรแกรมการตายของเซลล์ กระบวนการที่เรียกว่า อะพอพโทซิสมีความจำเป็นอย่างยิ่งต่อสุขภาพของสิ่งมีชีวิต เพราะมันกำจัดเซลล์ที่มีแนวโน้มว่าจะก่อตัวเป็นเนื้องอกโดยเฉพาะอย่างยิ่งตามลักษณะปากโป้งของเซลล์เหล่านี้
อะพอพโทซิส (มาจากภาษากรีกแปลว่า "ร่วงหล่น") เกิดขึ้นในเซลล์ยูคาริโอตทั้งหมดภายใต้การแนะนำของยีนบางตัว ส่งผลให้เซลล์ตายที่สิ่งมีชีวิตรับรู้ว่าได้รับความเสียหาย ดังนั้นจึงอาจเกิดอันตรายได้ p53 ช่วยควบคุมยีนเหล่านี้โดยการเพิ่มผลผลิตในเซลล์เป้าหมายเพื่อให้เป็นไพรม์สำหรับการตายของเซลล์
การตายของเซลล์อะพอพโทซิสเป็นส่วนปกติของการเติบโตและพัฒนาการแม้ว่ามะเร็งและความผิดปกติจะไม่เป็นปัญหาก็ตาม แม้ว่าเซลล์ส่วนใหญ่อาจ "ชอบ" การชราภาพต่อการตายของเซลล์ แต่กระบวนการทั้งสองมีความสำคัญต่อการรักษาความเป็นอยู่ที่ดีของเซลล์
บทบาทที่กว้างและสำคัญของ p53 ในโรคร้าย
จากข้อมูลข้างต้นและการเน้นย้ำ เป็นที่ชัดเจนว่างานหลักของ p53 คือการป้องกันมะเร็งและการเติบโตของเนื้องอก บางครั้ง ปัจจัยที่ไม่ก่อมะเร็งโดยตรงในแง่ของการทำลาย DNA โดยตรง ยังคงเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคร้ายทางอ้อมได้
ตัวอย่างเช่น Human papillomavirus (HPV) สามารถเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งปากมดลูกในสตรีโดยรบกวนการทำงานของ p53 การค้นพบนี้และความคล้ายคลึงกันเกี่ยวกับการกลายพันธุ์ของ p53 เน้นย้ำถึงความจริงที่ว่าการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอที่สามารถนำไปสู่มะเร็งได้ เป็นเรื่องธรรมดามาก และนั่นไม่ใช่สำหรับการทำงานของ p53 และตัวยับยั้งเนื้องอกอื่น ๆ มะเร็งจะไม่ธรรมดา ทั่วไป
โดยสังเขป จำนวนเซลล์ที่แบ่งตัวสูงมากนั้นเต็มไปด้วยความผิดพลาดของ DNA ที่เป็นอันตราย แต่เซลล์ส่วนใหญ่ สิ่งเหล่านี้ไม่ได้ผลจากการตายของเซลล์ ภาวะชราภาพ และการป้องกันอื่นๆ ต่อเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ แผนก.
เส้นทาง p53 และเส้นทาง Rb
p53 อาจเป็นวิถีทางของเซลล์ที่สำคัญและได้รับการศึกษามาเป็นอย่างดีในการต่อสู้กับหายนะที่ร้ายแรงของโรคมะเร็งและโรคอื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นจาก DNA ที่ผิดพลาดหรือส่วนประกอบอื่นๆ ของเซลล์ที่เสียหาย แต่มันไม่ใช่คนเดียว อีกเส้นทางหนึ่งคือ Rb (เรติโนบลาสโตมา) ทางเดิน.
ทั้ง p53 และ Rb ถูกเตะเข้าเกียร์โดย สัญญาณก่อมะเร็งหรือสัญญาณที่แปลโดยเซลล์ว่าโน้มน้าวให้เซลล์เกิดมะเร็ง สัญญาณเหล่านี้ ขึ้นอยู่กับลักษณะที่แน่นอนของสัญญาณ สามารถสร้างแรงบันดาลใจให้มีการควบคุม p53, Rb หรือทั้งสองอย่าง ผลลัพธ์ในทั้งสองกรณี แม้ว่าจะผ่านสัญญาณดาวน์สตรีมที่แตกต่างกัน เป็นการหยุดวงจรของเซลล์และความพยายามที่จะซ่อมแซม DNA ที่เสียหายของ DNA
เมื่อเป็นไปไม่ได้ เซลล์จะถูกแบ่งไปสู่ความชราภาพหรือการตายของเซลล์ เซลล์ที่หลบเลี่ยงระบบนี้มักจะก่อตัวเป็นเนื้องอก
คุณสามารถนึกถึงงานของ p53 และยีนต้านเนื้องอกอื่นๆ ได้ว่าเป็นการจับกุมผู้ต้องสงสัยที่เป็นมนุษย์ หลังจาก "การทดลอง" เซลล์ที่ได้รับผลกระทบจะถูก "ตัดสิน" ให้ตายแบบอะพอพโทซิสหรือชราภาพ หากไม่สามารถ "ฟื้นฟู" ได้ในขณะอยู่ในความดูแล
บทความที่เกี่ยวข้อง:กรดอะมิโน: หน้าที่ โครงสร้าง ชนิด