P53 (TP53) โปรตีนเนื้องอก: ฟังก์ชัน, การกลายพันธุ์

โปรตีนเนื้องอก 53หรือที่เรียกกันทั่วไปว่า p53เป็นผลิตภัณฑ์โปรตีนจากกรดดีออกซีไรโบนิวคลีอิก (DNA) บนโครโมโซม 17 ในมนุษย์และที่อื่นๆ ในสิ่งมีชีวิตยูคาริโอตอื่นๆ

มันคือ ปัจจัยการถอดความหมายความว่ามันจับกับส่วนของ DNA ที่กำลังดำเนินการอยู่ การถอดความ เป็น กรดไรโบนิวคลีอิก (mRNA).

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรตีน p53 เป็นหนึ่งในโปรตีนที่สำคัญที่สุดของ ยีนต้านเนื้องอก. หากป้ายกำกับนั้นฟังดูน่าประทับใจและมีความหวัง ก็เป็นทั้งสองอย่าง ในความเป็นจริง ประมาณครึ่งหนึ่งของกรณีของมะเร็งในมนุษย์ p53 ถูกควบคุมอย่างไม่เหมาะสมหรืออยู่ในรูปแบบที่กลายพันธุ์

ช่องที่ไม่เพียงพอหรือเพียงพอ p53 นั้นคล้ายกับบาสเก็ตบอลหรือทีมฟุตบอลที่แข่งขันกันโดยไม่มีผู้เล่นแนวรับชั้นนำ เฉพาะหลังจากที่องค์ประกอบที่ไม่ได้รับการประกาศแต่สำคัญออกจากการผสมแล้วขอบเขตของความเสียหายที่ได้รับการป้องกันหรือบรรเทาก่อนหน้านี้โดยองค์ประกอบนั้นจะปรากฏชัดโดยสมบูรณ์เท่านั้น

หลังจาก เซลล์ยูคาริโอต แบ่งเซลล์ลูกสาวที่เหมือนกันสองเซลล์ แต่ละเซลล์มีพันธุกรรมเหมือนกันกับแม่ จะเริ่มวัฏจักรเซลล์ใน อินเตอร์เฟส. ในทางกลับกันจริง ๆ แล้วรวมถึง สามขั้นตอน: G1 (ระยะช่องว่างแรก) ส (ระยะการสังเคราะห์) และ G2 (ระยะช่องว่างที่สอง).

ใน G1เซลล์จะทำซ้ำส่วนประกอบทั้งหมดยกเว้นสารพันธุกรรม (โครโมโซมที่มีสำเนาดีเอ็นเอของสิ่งมีชีวิตทั้งหมด) ใน S เฟสเซลล์จำลองโครโมโซมของมัน ใน G2เซลล์ที่มีผลจะตรวจสอบงานของตนเองเพื่อหาข้อผิดพลาดในการจำลองแบบ

จากนั้นเซลล์จะเข้าสู่ไมโทซิส (เอ็มเฟส).

ไมโทซิส สั้นกว่าเฟสมาก และรวมถึงระยะของ คำทำนาย, โปรเมตาเฟส, metaphase, แอนนาเฟส และ telophase. (บางแหล่งการศึกษา โดยเฉพาะแหล่งเก่า ละเว้น prometaphase)

ระหว่างไมโทซิส โครโมโซมจะควบแน่นและจัดเรียงตัวตามแกนกลางของเซลล์ และนิวเคลียสจะแบ่งออกเป็นนิวเคลียสลูกสาวสองคน

จากนั้นเซลล์ทั้งหมดจะถูกแบ่ง (ไซโตไคเนซิส) ลงในเซลล์ลูกสาวใหม่สองเซลล์เพื่อให้วงจรสมบูรณ์

รหัสยีน p53 สำหรับผลิตภัณฑ์ที่มี "ชนิดพันธุ์ป่า" (ซึ่งแม้จะหมายถึงชื่อก็หมายถึง "ปกติ") และรูปแบบการกลายพันธุ์

โปรตีนชนิดไวด์เป็นผลิตภัณฑ์ที่มีฤทธิ์ในการปราบปรามเนื้องอก อย่างไรก็ตาม ชนิดกลายพันธุ์ ไม่เพียงแต่จะเด่นกว่าชนิดไวด์เท่านั้น ซึ่งหมายความว่ามันจะลบล้างฟังก์ชัน p53 ปกติ แต่อาจเป็นเนื้องอกได้โปรโมชั่น, หรือ ก่อมะเร็งด้วยตัวเอง

ดังนั้นการสืบทอดยีนกลายพันธุ์หนึ่งสำเนาของยีนกลายพันธุ์ p53 และยีนยับยั้งเนื้องอก p53 ตัวใดตัวหนึ่งนั้นไม่พึงประสงค์มากกว่าการมี p53 ในจีโนมของคุณเลย

มันแย่ลง เนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ p53 สำเนาแสดงความต้านทานต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบเดิม ดังนั้นจึงไม่เพียงแต่สืบทอด การกลายพันธุ์ของยีน p53 ทำให้คนเป็นมะเร็ง ทำให้เนื้องอกและเซลล์มะเร็งเหล่านั้นยากผิดปกติ รักษา.

บทความที่เกี่ยวข้อง: 5 ความก้าวหน้าล่าสุดที่แสดงให้เห็นว่าเหตุใดการวิจัยโรคมะเร็งจึงมีความสำคัญ

p53 ทำงานอย่างไรในการปราบปรามเนื้องอก? ก่อนที่จะเจาะลึกลงไป คุณควรเรียนรู้ว่าปัจจัยการถอดความนี้ทำอะไรโดยทั่วไปภายใน generally เซลล์นอกเหนือจากบทบาทสำคัญในการช่วยป้องกันโรคมะเร็งในมนุษย์จำนวนนับไม่ถ้วน ประชากร

ภายใต้สภาวะปกติของเซลล์ ภายในเซลล์ นิวเคลียสโปรตีน p53 จับกับ DNA ซึ่งกระตุ้นให้ยีนอีกตัวหนึ่งผลิตโปรตีนที่เรียกว่า p21CIP. โปรตีนนี้ที่ทำปฏิกิริยากับโปรตีนอื่น cdk2ซึ่งปกติจะกระตุ้น การแบ่งเซลล์. เมื่อ p21CIP และ cdk2 ก่อตัวเป็นเชิงซ้อน เซลล์จะถูกแช่แข็งที่เฟสหรือสถานะของการแบ่งส่วนใดก็ตาม

ดังที่คุณเห็นในรายละเอียดในไม่ช้านี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเปลี่ยนจากเฟส G1 เป็นเฟส S ของวัฏจักรเซลล์

ในทางตรงกันข้าม Mutant p53 ไม่สามารถจับกับ DNA ได้อย่างมีประสิทธิภาพ และด้วยเหตุนี้ p21CIP จึงไม่สามารถทำหน้าที่ตามปกติในการส่งสัญญาณให้การแบ่งเซลล์หยุดลง ผลที่ตามมาคือ เซลล์แบ่งตัวโดยไม่มีการยับยั้งชั่งใจ และเกิดเนื้องอกขึ้น

รูปแบบที่บกพร่องของ p53 เกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งเต้านม มะเร็งลำไส้ มะเร็งผิวหนัง และมะเร็งและเนื้องอกที่พบได้บ่อยอื่นๆ

บทบาทของ p53 ในมะเร็งเป็นหน้าที่ที่เกี่ยวข้องทางคลินิกมากที่สุดด้วยเหตุผลที่ชัดเจน อย่างไรก็ตาม โปรตีนยังทำหน้าที่เพื่อให้แน่ใจว่าการทำงานที่ราบรื่นในการแบ่งเซลล์จำนวนมากที่เกิดขึ้นในร่างกายมนุษย์ทุกวัน และที่กำลังคลี่คลายในตัวคุณในขณะนี้

ในขณะที่ขอบเขตระหว่างขั้นตอนของวัฏจักรเซลล์อาจดูเหมือนไม่มีกฎเกณฑ์และอาจบ่งบอกถึงความลื่นไหล เซลล์ก็แสดงให้เห็นความแตกต่าง จุดตรวจ ในรอบ - จุดที่ปัญหาใด ๆ กับเซลล์สามารถแก้ไขได้เพื่อไม่ให้ส่งผ่านไปยังเซลล์ลูกในบรรทัด

กล่าวคือ เซลล์จะ "เลือก" เพื่อยับยั้งการเติบโตและการแบ่งตัวได้เร็วกว่าที่จะดำเนินการต่อไป แม้ว่าจะมีความเสียหายทางพยาธิวิทยาต่อเนื้อหา

ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยน G1/S ก่อนหน้านั้น การจำลองดีเอ็นเอ เกิดขึ้น ถือเป็น "จุดไม่กลับ" ให้เซลล์แบ่งตัว p53 มีความสามารถในการหยุดการแบ่งเซลล์ในขั้นตอนนี้หากจำเป็น เมื่อเปิดใช้งาน p53 ในขั้นตอนนี้ จะนำไปสู่การถอดความของ p21CIP ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น

เมื่อ p21CIP โต้ตอบกับ cdk2 คอมเพล็กซ์ที่เป็นผลลัพธ์สามารถป้องกันไม่ให้เซลล์ผ่านจุดที่ไม่มีการส่งคืน

บทความที่เกี่ยวข้อง:สเต็มเซลล์พบได้ที่ไหน?

เหตุผลที่ p53 อาจ "ต้องการ" เพื่อหยุดการแบ่งเซลล์นั้นเกี่ยวข้องกับปัญหาใน DNA ของเซลล์ เซลล์ที่ถูกปล่อยให้เป็นของตัวเอง จะไม่เริ่มแบ่งตัวโดยไม่สามารถควบคุมได้ เว้นแต่จะมีบางอย่างผิดปกติในนิวเคลียสซึ่ง วัสดุทั่วไป โกหก

การป้องกันการกลายพันธุ์ของยีนเป็นส่วนสำคัญในการควบคุมวัฏจักรของเซลล์ การกลายพันธุ์ที่ส่งต่อไปยังเซลล์รุ่นต่อๆ ไปสามารถขับเคลื่อนการเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติได้ เช่น มะเร็ง

ความเสียหายของ DNA เป็นอีกหนึ่งตัวกระตุ้นที่เชื่อถือได้ของการเปิดใช้งาน p53 ตัวอย่างเช่น หากตรวจพบความเสียหายของ DNA ที่จุดเปลี่ยน G1/S p53 จะหยุดการแบ่งเซลล์โดยใช้กลไกหลายโปรตีนที่ร่างไว้ด้านบน แต่นอกเหนือจากการเข้าร่วมในจุดตรวจตามวัฏจักรเซลล์ตามปกติแล้ว p53 ยังสามารถเรียกให้ดำเนินการได้ตามต้องการ เมื่อเซลล์รู้สึกว่าอยู่ในที่ที่มีภัยคุกคามต่อความสมบูรณ์ของ DNA

ตัวอย่างเช่น p53 เปิดใช้งานเมื่อตรวจพบว่ารู้จัก สารก่อกลายพันธุ์ (การดูหมิ่นทางกายภาพหรือทางเคมีที่อาจทำให้เกิด การกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอ). หนึ่งในนั้นคือแสงอัลตราไวโอเลต (UV) จากดวงอาทิตย์และแหล่งกำเนิดแสงแดดเทียม เช่น เตียงอาบแดด

. บางชนิด รังสียูวี เกี่ยวข้องอย่างแน่นหนาในมะเร็งผิวหนัง ดังนั้นเมื่อ p53 รับรู้ว่าเซลล์นั้น ประสบสภาวะที่อาจนำไปสู่การแบ่งเซลล์ที่ไม่ได้ตรวจสอบ มันเคลื่อนตัวเพื่อปิด การแสดงการแบ่งเซลล์

เซลล์ส่วนใหญ่ไม่แบ่งตัวไปเรื่อย ๆ ตลอดชีวิตของสิ่งมีชีวิต

เช่นเดียวกับที่บุคคลมีแนวโน้มที่จะสะสมสัญญาณของ "การสึกหรอ" ที่มองเห็นได้ด้วยวัยจากริ้วรอยและ "ตับ ." จุดด่างดำ” ไปจนถึงรอยแผลเป็นจากการผ่าตัดและการบาดเจ็บที่เกิดขึ้นตลอดระยะเวลาหลายทศวรรษ เซลล์ต่างๆ ก็สะสมได้เช่นกัน ความเสียหาย ในกรณีของเซลล์ จะอยู่ในรูปของการกลายพันธุ์ของ DNA ที่สะสมไว้

แพทย์ทราบมานานแล้วว่าอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งมีแนวโน้มเพิ่มขึ้นตามอายุที่มากขึ้น เมื่อพิจารณาจากสิ่งที่นักวิทยาศาสตร์รู้เกี่ยวกับธรรมชาติของ DNA และการแบ่งเซลล์แบบเก่าแล้ว สิ่งนี้ก็สมเหตุสมผลดี

ภาวะที่เซลล์เสื่อมสภาพตามวัยนี้เรียกว่า ความชราภาพและสร้างขึ้นในเซลล์ที่เก่ากว่าทั้งหมดเมื่อเวลาผ่านไป ไม่เพียงแต่การชราภาพในตัวเองไม่ได้เป็นปัญหา แต่โดยปกติแล้วจะกระตุ้น "การเกษียณอายุ" ที่วางแผนไว้ในส่วนของเซลล์ที่ได้รับผลกระทบจากการแบ่งเซลล์ต่อไป

ช่องว่างจากการแบ่งตัวของเซลล์ปกป้องสิ่งมีชีวิตเนื่องจากเซลล์ไม่ต้องการ "ต้องการ" ที่จะเสี่ยงต่อการเริ่มแบ่งตัวและไม่สามารถหยุดได้เนื่องจากความเสียหายที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอ

ใน​แง่​หนึ่ง นี่​เหมือน​กับ​คน​ที่​รู้​ว่า​ตัว​เอง​ป่วย​ด้วย​โรค​ติดต่อ​โดย​หลีก​เลี่ยง​คน​มาก​มาย​เพื่อ​จะ​ไม่​แพร่​แบคทีเรีย​หรือ​ไวรัส​ที่​เกี่ยว​ข้อง​ให้​คน​อื่น

ความชราภาพถูกควบคุมโดย เทโลเมียร์ซึ่งเป็นส่วนของ DNA ที่สั้นลงในแต่ละเซลล์ที่แบ่งตัว เมื่อสิ่งเหล่านี้หดตัวถึงความยาวที่กำหนด เซลล์จะตีความสิ่งนี้ว่าเป็นสัญญาณที่นำไปสู่ความชราภาพ วิถี p53 เป็นตัวกลางภายในเซลล์ที่ทำปฏิกิริยากับเทโลเมียร์สั้น การชราภาพจึงช่วยป้องกันการก่อตัวของเนื้องอก

"การตายของเซลล์อย่างเป็นระบบ" และ "การฆ่าตัวตายของเซลล์" ไม่ได้ฟังดูเหมือนคำที่บอกเป็นนัยถึงสถานการณ์ที่เป็นประโยชน์ต่อเซลล์และสิ่งมีชีวิตที่ได้รับผลกระทบ

อย่างไรก็ตาม โปรแกรมการตายของเซลล์ กระบวนการที่เรียกว่า อะพอพโทซิสมีความจำเป็นอย่างยิ่งต่อสุขภาพของสิ่งมีชีวิต เพราะมันกำจัดเซลล์ที่มีแนวโน้มว่าจะก่อตัวเป็นเนื้องอกโดยเฉพาะอย่างยิ่งตามลักษณะปากโป้งของเซลล์เหล่านี้

อะพอพโทซิส (มาจากภาษากรีกแปลว่า "ร่วงหล่น") เกิดขึ้นในเซลล์ยูคาริโอตทั้งหมดภายใต้การแนะนำของยีนบางตัว ส่งผลให้เซลล์ตายที่สิ่งมีชีวิตรับรู้ว่าได้รับความเสียหาย ดังนั้นจึงอาจเกิดอันตรายได้ p53 ช่วยควบคุมยีนเหล่านี้โดยการเพิ่มผลผลิตในเซลล์เป้าหมายเพื่อให้เป็นไพรม์สำหรับการตายของเซลล์

การตายของเซลล์อะพอพโทซิสเป็นส่วนปกติของการเติบโตและพัฒนาการแม้ว่ามะเร็งและความผิดปกติจะไม่เป็นปัญหาก็ตาม แม้ว่าเซลล์ส่วนใหญ่อาจ "ชอบ" การชราภาพต่อการตายของเซลล์ แต่กระบวนการทั้งสองมีความสำคัญต่อการรักษาความเป็นอยู่ที่ดีของเซลล์

จากข้อมูลข้างต้นและการเน้นย้ำ เป็นที่ชัดเจนว่างานหลักของ p53 คือการป้องกันมะเร็งและการเติบโตของเนื้องอก บางครั้ง ปัจจัยที่ไม่ก่อมะเร็งโดยตรงในแง่ของการทำลาย DNA โดยตรง ยังคงเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคร้ายทางอ้อมได้

ตัวอย่างเช่น Human papillomavirus (HPV) สามารถเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งปากมดลูกในสตรีโดยรบกวนการทำงานของ p53 การค้นพบนี้และความคล้ายคลึงกันเกี่ยวกับการกลายพันธุ์ของ p53 เน้นย้ำถึงความจริงที่ว่าการกลายพันธุ์ของดีเอ็นเอที่สามารถนำไปสู่มะเร็งได้ เป็นเรื่องธรรมดามาก และนั่นไม่ใช่สำหรับการทำงานของ p53 และตัวยับยั้งเนื้องอกอื่น ๆ มะเร็งจะไม่ธรรมดา ทั่วไป

โดยสังเขป จำนวนเซลล์ที่แบ่งตัวสูงมากนั้นเต็มไปด้วยความผิดพลาดของ DNA ที่เป็นอันตราย แต่เซลล์ส่วนใหญ่ สิ่งเหล่านี้ไม่ได้ผลจากการตายของเซลล์ ภาวะชราภาพ และการป้องกันอื่นๆ ต่อเซลล์ที่ไม่สามารถควบคุมได้ แผนก.

p53 อาจเป็นวิถีทางของเซลล์ที่สำคัญและได้รับการศึกษามาเป็นอย่างดีในการต่อสู้กับหายนะที่ร้ายแรงของโรคมะเร็งและโรคอื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นจาก DNA ที่ผิดพลาดหรือส่วนประกอบอื่นๆ ของเซลล์ที่เสียหาย แต่มันไม่ใช่คนเดียว อีกเส้นทางหนึ่งคือ Rb (เรติโนบลาสโตมา) ทางเดิน.

ทั้ง p53 และ Rb ถูกเตะเข้าเกียร์โดย สัญญาณก่อมะเร็งหรือสัญญาณที่แปลโดยเซลล์ว่าโน้มน้าวให้เซลล์เกิดมะเร็ง สัญญาณเหล่านี้ ขึ้นอยู่กับลักษณะที่แน่นอนของสัญญาณ สามารถสร้างแรงบันดาลใจให้มีการควบคุม p53, Rb หรือทั้งสองอย่าง ผลลัพธ์ในทั้งสองกรณี แม้ว่าจะผ่านสัญญาณดาวน์สตรีมที่แตกต่างกัน เป็นการหยุดวงจรของเซลล์และความพยายามที่จะซ่อมแซม DNA ที่เสียหายของ DNA

เมื่อเป็นไปไม่ได้ เซลล์จะถูกแบ่งไปสู่ความชราภาพหรือการตายของเซลล์ เซลล์ที่หลบเลี่ยงระบบนี้มักจะก่อตัวเป็นเนื้องอก

คุณสามารถนึกถึงงานของ p53 และยีนต้านเนื้องอกอื่นๆ ได้ว่าเป็นการจับกุมผู้ต้องสงสัยที่เป็นมนุษย์ หลังจาก "การทดลอง" เซลล์ที่ได้รับผลกระทบจะถูก "ตัดสิน" ให้ตายแบบอะพอพโทซิสหรือชราภาพ หากไม่สามารถ "ฟื้นฟู" ได้ในขณะอยู่ในความดูแล

บทความที่เกี่ยวข้อง:กรดอะมิโน: หน้าที่ โครงสร้าง ชนิด