Tumörprotein 53, mer allmänt känd som p53, är en proteinprodukt av en sträcka av deoxiribonukleinsyra (DNA) på kromosom 17 hos människor och någon annanstans i andra eukaryota organismer.
Det är en transkriptionsfaktor, vilket betyder att det binder till ett DNA-segment som genomgår transkription in i budbärarribonukleinsyra (mRNA).
Speciellt är p53-proteinet ett av de viktigaste av tumörundertryckande gener. Om den etiketten låter imponerande och hoppfull är det båda. Faktum är att i ungefär hälften av fallen av cancer hos människor är p53 antingen felaktigt reglerad eller i en muterad form.
En cell utan tillräckligt med eller rätt typ av p53 är besläktad med ett basket- eller fotbollslag som tävlar utan dess högsta defensiva spelare; först efter att det oheraldiska men kritiska elementet är ur mixen blir omfattningen av skador som tidigare har förhindrats eller lindrats av det elementet helt tydlig.
Bakgrund: Cellcykeln
Efter en eukaryot cell delar sig i två identiska dotterceller, var och en genetiskt identiska med modern, det börjar sin cellcykel in
mellanfas. Interphase i sin tur inkluderar faktiskt tre etapper: G1 (första gapfasen), S (syntesfas) och G2 (andra gapfasen).I G1replikerar cellen alla dess komponenter förutom dess genetiska material (kromosomerna som innehåller en fullständig kopia av organismens DNA). I S-fasreplikerar cellen sina kromosomer. I G2, kontrollerar cellen i själva verket sitt eget arbete för replikeringsfel.
Sedan kommer cellen in i mitos (M-fas).
Mitos är mycket kortare än mellanfas, och det inkluderar stadierna av profas, prometafas, metafas, anafas och telofas. (Vissa utbildningskällor, särskilt äldre, utelämnar prometafas.)
Under mitos kondenseras och anpassas kromosomerna längs cellens centrala axel och kärnan delar sig i två dotterkärnor.
Sedan delar cellen som helhet (cytokinese) i två nya dotterceller för att slutföra cykeln.
Genmutationen p53
P53-genen kodar för en produkt som kommer i "vild typ" (som trots namnet helt enkelt betyder "normal") och mutanta former.
Vildtypsproteinet är den produkt som är aktiv vid tumörundertryckning. Den mutanta typen är emellertid inte bara dominerande över vildtypen, vilket innebär att den förnekar normal p53-funktion, men den kan till och med vara tumör-främja, eller onkogen, på egen hand.
Att ärva en mutantkopia av p53-mutantgenen och en av p53-tumörsuppressorgenen är alltså mer negativ än att inte ha p53 i ditt genom alls.
Det blir värre. Tumörer med mutanta p53-kopior visar motstånd mot konventionell kemoterapibehandling, så att inte bara ärva genmutationen p53 predisponerar människor för cancer, det gör dessa tumörer och cancerceller ovanligt svåra att göra behandla.
Relaterad artikel: 5 senaste genombrott som visar varför cancerforskning är så viktigt
Vad gör p53?
Hur fungerar p53 med sin tumörundertryckande magi? Innan du dyker in i det är det bra att lära sig vad denna transkriptionsfaktor gör mer allmänt inom celler, förutom dess nyckelroll för att förhindra en otalig mängd maligna sjukdomar hos människor befolkningar.
Under normala cellförhållanden, inne i cellen kärna, p53-protein binder till DNA, vilket utlöser en annan gen för att producera ett protein som kallas p21CIP. Detta protein som interagerar med ett annat protein, cdk2, som normalt stimulerar celldelning. När p21CIP och cdk2 bildar ett komplex blir cellen frusen i vilken fas eller delningstillstånd som helst.
Detta, som du kommer att se i detalj inom kort, är särskilt relevant i övergången från G1-fasen till S-fasen i cellcykeln.
Mutant p53, däremot, kan inte effektivt bindas till DNA, och som ett resultat kan p21CIP inte fungera i sin vanliga kapacitet för att signalera att celldelningen upphör. Som en konsekvens delar celler sig utan återhållsamhet och tumörer bildas.
Den defekta formen av p53 är inblandad i en mängd olika maligniteter, inklusive bröstcancer, koloncancer, hudcancer och andra mycket vanliga karcinom och tumörer.
Funktionen för p53 i cellcykeln
Rollen av p53 i cancer är dess mest kliniskt relevanta funktion av uppenbara skäl. Proteinet verkar emellertid också för att säkerställa en smidig funktion i det stora antalet celldelningar som förekommer i människokroppen varje dag och som utvecklas i dig just nu.
Medan gränserna mellan stadierna i cellcykeln kan verka godtyckliga och kanske föreslår flytbarhet, visar cellerna olika kontrollpunkter i cykeln - punkter där eventuella problem med cellen kan åtgärdas så att fel inte skickas till dotterceller längs linjen.
Det vill säga en cell skulle tidigare "välja" att arrestera sin egen tillväxt och delning än att gå vidare trots patologisk skada på dess innehåll.
Till exempel G1 / S-övergången, precis före DNA-replikation uppträder, anses vara en "ingen återkomstpunkt" för celler att dela sig. p53 har förmågan att stoppa celldelning i detta skede om det behövs. När p53 aktiveras vid detta steg leder det till transkriptionen av p21CIP, såsom beskrivits ovan.
När p21CIP interagerar med cdk2 kan det resulterande komplexet förhindra att celler passerar ingen återkomstpunkt.
Relaterad artikel:Var finns stamceller?
Rollen för p53 i att skydda DNA
Anledningen till att p53 kanske "vill" stoppa celldelningen har att göra med problem i cellens DNA. Celler, som lämnas åt sina egna, kommer inte att börja dela sig okontrollerat om det inte finns något fel i kärnan, där genetiskt material lögner.
Att förhindra genetiska mutationer är en viktig del av kontrollen av cellcykeln. Mutationer som överförs till kommande generationer av celler kan driva onormal celltillväxt, såsom cancer.
DNA-skador är en annan pålitlig utlösare för p53-aktivering. Till exempel, om DNA-skada detekteras vid G1 / S-övergångspunkten, kommer p53 att stoppa celldelning via multiproteinmekanismen som beskrivs ovan. Men förutom att delta i vanliga cellcykelkontroller kan p53 kallas till handling på begäran, när cellen känner att den är i närvaro av hot mot DNA-integritet.
p53 aktiveras till exempel när den upptäcker känd mutagener (fysiska eller kemiska förolämpningar som kan orsaka DNA-mutationer). En av dessa är ultraviolett (UV) ljus från solen och konstgjorda solkällor som solarium.
Vissa typer av UV-strålning har varit starkt inblandade i cancer i huden, och därmed när p53 uppfattar att cellen är upplever förhållanden som kan leda till okontrollerad celldelning, rör sig den för att stänga av celldelningsshow.
Rollen för p53 i åldrande
De flesta celler delar sig inte på obestämd tid under en organisms liv.
Precis som en person tenderar att samla synliga tecken på "slitage" med åldrande, från rynkor och "lever fläckar "till ärr från operationer och skador som uppstått under en period av decennier, även celler kan samlas skada. När det gäller celler tar detta form av ackumulerade DNA-mutationer.
Läkare har länge vetat att förekomsten av cancer tenderar att öka med stigande ålder. med tanke på vad forskare vet om arten av gammalt DNA och celldelning, är det helt meningsfullt.
Detta tillstånd att ha staplat upp åldersrelaterad cellskada kallas begynnande ålderdom, och det byggs upp i alla äldre celler över tiden. Åldrande är inte bara i sig självt problematiskt, utan det framkallar normalt en planerad "pensionering" från de drabbade cellerna från ytterligare celldelning.
Senescence skyddar organismer
Avbrottet från celldelningen skyddar organismen eftersom cellen inte "vill" riskera att börja dela sig och sedan inte kan stoppa på grund av skadorna som orsakas av DNA-mutationer.
På ett sätt är detta som en person som vet att han är sjuk med en smittsam sjukdom och undviker folkmassor för att inte överföra relevanta bakterier eller virus till andra.
Åldrande styrs av telomerer, som är DNA-segment som blir kortare för varje på varandra följande celldelning. När dessa väl krymper till en viss längd, tolkar cellen detta som en signal för att gå vidare till åldrande. P53-vägen är den intracellulära medlaren som reagerar på korta telomerer. Åldrande skyddar således mot bildandet av tumörer.
Rollen för p53 i systematisk celldöd
"Systematisk celldöd" och "cellmord" låter verkligen inte som termer som antyder omständigheter som är gynnsamma för de påverkade cellerna och organismerna.
Men programmerad celldöd, en process som kallas apoptos, är faktiskt nödvändigt för organismens hälsa eftersom den avyttrar celler som är särskilt benägna att bilda tumörer baserat på dessa cellers avslöjande egenskaper.
Apoptos (från grekiska för "att falla bort") förekommer i alla eukaryota celler under ledning av vissa gener. Det resulterar i att celler dör som organismerna uppfattar som skadade och därför en potentiell fara. p53 hjälper till att reglera dessa gener genom att öka deras produktion i målceller för att primera dem för apoptos.
Apoptos är en normal del av tillväxt och utveckling även när det inte handlar om cancer och dysfunktion. Även om de flesta celler kan "föredra" åldrande framför apoptos, är båda processerna viktiga för att bevara cellernas välbefinnande.
Den breda och viktiga rollen för p53 vid malign sjukdom
Baserat på ovanstående information och betoning är det ovan, det är klart att det primära jobbet för p53 är att förebygga cancer och tillväxt av tumörer. Ibland kan faktorer som inte är direkt cancerframkallande i betydelsen direkt skada DNA fortfarande öka risken för malign sjukdom indirekt.
Till exempel kan humant papillomvirus (HPV) öka risken för livmoderhalscancer hos kvinnor genom att störa aktiviteten hos p53. Detta och liknande resultat om p53-mutationer understryker det faktum att DNA-mutationer som kan leda till cancer är extremt vanligt, och om det inte var för p53 och andra tumörundertryckare, skulle cancer vara utomordentligt allmänning.
Kort sagt, ett mycket stort antal delande celler plågas av farliga DNA-fel, men de allra flesta dessa görs ineffektiva av apoptos, åldrande och andra skydd mot okontrollerad cell division.
P53 Pathway och Rb Pathway
p53 är kanske den viktigaste och väl studerade cellulära vägen för att bekämpa den dödliga plågan av cancer och andra sjukdomar som är beroende av felaktigt DNA eller andra skadade cellkomponenter. Men det är inte den enda. En annan sådan väg är Rb (retinoblastom) väg.
Både p53 och Rb sparkas i växeln av onkogena signaler, eller tecken som tolkas av cellen som predisponerande av cellen för cancer. Beroende på deras exakta natur kan dessa signaler inspirera till uppregleringen av p53, Rb eller båda. Resultatet i båda fallen, om än genom olika nedströms signaler, är cellcykelstopp och ett försök att DNA reparera eventuellt skadat DNA.
När detta inte är möjligt shuntas cellen mot antingen åldrande eller apoptos. Celler som undviker detta system bildar ofta tumörer.
Du kan tänka på arbetet med p53 och andra tumörsuppressorgener som att ta en mänsklig misstänkt i förvar. Efter en "rättegång" döms den drabbade cellen till apoptos eller åldrande om den inte kan "rehabiliteras" medan den är i förvar.
Relaterad artikel:Aminosyror: Funktion, Struktur, Typer