Oncogen: Vad är det? & Hur påverkar det cellcykeln?

En onkogen är en gen som främjar celldelning. Normala celler delar sig efter cellcykeln, en kontrollerad process som koordinerar celltillväxt och multiplikation i levande vävnad.

Efter att en cell har delats går den in i fasfasen under vilken den antingen kan förbereda sig för en ny uppdelning eller sluta dela.

Onkogener är defekt eller muterade gener som driver celldelning även när den inte behövs.

I en normal cell kallades onkogenprekursorer proto onkogener kontrollera celltillväxt medan suppressorgener förhindra att celler delar sig när tillväxt inte behövs. Beroende på cellen är proto-onkogener antingen aktiva och cellen delar sig eller stängs av och cellen slutar dela. För processer som tillväxt eller vävnadsskador måste cellerna dela sig snabbt och proto-onkogenerna måste vara aktiva.

Celler som hjärnceller är mycket specialiserade och delar inte. I dessa celler är proto-onkogener avstängd.

Ibland skadas en proto-onkogen eller replikeras dess DNA felaktigt. Sådana mutationer kan slå på den permanent eller ändra den så att den driver celldelningen mer intensivt. Dessa förändrade gener blir onkogener, och under vissa förhållanden hjälper de till att orsaka skenande celltillväxt, vilket resulterar i tumörer och cancer.

Förutom närvaron av onkogener är ytterligare faktorer nödvändiga för cancer, men onkogener är en av de grundläggande orsakerna.

I cellcykeldelas normala celler under mitos och passerar sedan in i mellanfas skede. Under mellanfasen förbereder celler sig antingen för en annan uppdelning eller går in i G₀ fas där de slutar dela.

Om cellen ska dela sig går den igenom en annan cellcykel och producerar två identiska dotterceller. Normala proto-onkogener är aktiva och håller celldelningen.

Denna typ av celldelning är viktig för att ersätta celler som har dött och för tillväxten av unga organismer. Till exempel, hudceller delar och ersätter ständigt cellerna i de yttre hudlagren. Barnens celler delar sig snabbt och låter barnet växa till en vuxen. Proto-onkogenerna reagerar på signaler som säger att nya celler eller fler celler behövs, och de håller cellerna delade för att möta det signaliserade behovet.

När cellen slutför en cellcykel passerar den genom tre kontrollpunkter. Vid dessa punkter bedöms cellens tillstånd. Om allt fortsätter normalt fortsätter celldelningsprocessen. Om det finns ett problem, som felaktigt DNA eller otillräckligt cellmaterial för två nya celler, stoppas processen.

Onkogener stör funktionerna för dessa kontrollpunkter. För att avbryta cellcykeln kan proto-onkogener inaktiveras eller en suppressorgen kan ta över. Om en proto-onkogen har muterats till en onkogen kan den berätta för cellen att fortsätta dela trots problemen. Resultatet kan bli ett massa av defekta celler.

En särskilt viktig kontrollpunkt kommer i slutet av interfasen innan cellen börjar dela sig i mitosfasen. Vid denna tidpunkt kontrollerar cellen att DNA är fullständigt duplicerat och att det inte finns några fel i DNA-strängarna. Typiska fel är brott i DNA: t eller felaktigt replikerade gener.

Om det finns DNA-skada bör motsvarande proto-onkogener avaktiveras och cellen bör stoppa delningsprocessen när den försöker reparera DNA. Om det finns en onkogen kan det hjälpa cellen att ignorera stoppsignalerna och fortsätta dela.

De nya cellerna kommer att ha felaktigt DNA och kommer inte att kunna fungera korrekt. I vissa fall fortsätter celltillväxten och dottercellerna bildar en tumör.

Ibland visar kontrollerna vid kontrollpunkten att cell-DNA-skador är för allvarliga för att repareras. I detta fall är cellen tänkt att dö av i en process som kallas apoptos. När onkogener är närvarande kan de hjälpa cellen att kringgå apoptos och fortsätta dela. De nya cellerna ärver det defekta DNA såväl som onkogenerna och kan fortsätta dela i obegränsad celltillväxt.

När onkogener hjälper celler att dela sig trots att det finns stoppsignaler, kan cellerna växa till en liten tumör mycket snabbt. Sådana tumörer är inte farliga i sig eftersom de inte har en oberoende blodtillförsel och tumörceller kan inte migrera och invadera närliggande vävnader. Tumörtillväxt och cellmigration som orsakar metastaser kräver ytterligare faktorer för att fortsätta.

Förutom proto-onkogener som hjälper till att reglera celltillväxt har celler också tumörsuppressorgener som begränsar den okontrollerade celldelningen och onödig tillväxt av blodkärl. Att utveckla en blodtillförsel för växande vävnad kallas angiogenes.

Både proto-onkogener och tumörundertryckare gener kontrollera angiogenes och se till att den inte stöder obegränsad celltillväxt. När proto-onkogener muteras till onkogener stör de effekterna av tumörsuppressorgener medan de främjar angiogenes. Tumören kan sedan växa sig större med sin egen blodtillförsel.

Ibland främjar onkogener inte bara celltillväxt utan aktiverar också vissa cellfunktioner. För metastas för att kunna ske måste celler migrera genom blodkärlen till nya platser och börja multiplicera där. Onkogener kan aktivera cellmigrationsbeteende.

Nu kan tumören bli farlig och kan producera cancertillväxt eftersom den har sin egen blodtillförsel och tumörcellerna kan migrera genom de nya blodkärlen.

• TRK: Tropomyosinreceptorkinasgenen reglerar cellbeteendet i nervsystemet. När motsvarande onkogen aktiveras påverkar den celltillväxt och rörlighet. Dessa effekter kan bidra till cancertillväxt.
  
• RAS: RAS-familjen av proteiner aktiverar gener som styr celltillväxt, differentiering och överlevnad i hela kroppen. Motsvarande onkogener aktiverar permanent RAS-proteinaktivering, vilket leder till okontrollerad celltillväxt.
• ERK: De extracellulära signalreglerade kinaserna hjälper till att kontrollera cellmitos och cellfunktioner i början av interfasen. Motsvarande onkogener hjälper celler med DNA-replikering och arbetar ibland tillsammans med RAS-onkogener.
• MITT C: MYC-genfamiljen är protoktogener som reglerar DNA-till-RNA-transkription. När de aktiveras som onkogener slår de på många gener inklusive de som främjar celltillväxt, och de kan bidra till tumörbildning.

Bildandet av onkogener från muterade proto-onkogener är bara en faktor i bildandet av maligna cancertumörer. Olika onkogener måste arbeta tillsammans för att främja celltillväxt och bildandet av ny tumör blodkärl.

Tumörundertryckande gener måste antingen vara avstängda eller så kan de själva muteras till en form där de främjar tillväxten av tumörer. Slutligen måste den naturliga celldöd eller apoptos av celler med skadat DNA övervinnas.

När alla dessa faktorer kommer ihop hjälper onkogener först defekta celler att växa till små tumörer. De främjar sedan bildandet av blodkärl genom angiogenes och låter tumören växa vidare. Vid denna tidpunkt är cancer fortfarande lokaliserad och har inte spridit sig till närliggande vävnad eller genom blodkärlen.

För att malign cancer ska kunna utvecklas har tumörceller sin migrationsfunktion aktiverad av motsvarande onkogener. Nu kan tumörceller migrera in i intilliggande vävnad och metastasera genom hela kroppen för att producera nya tumörer. I det skedet har onkogenerna hjälpt till att producera ett fall av malign cancer.

Mänskliga onkogener kan orsaka cancer genom mutationer av normala gener. Vanliga cancerformer inkluderar lungcancer, bröstcancer, kolorektal cancer och cancer i prostatakörteln. Mänskliga cancerceller sprids via cellproliferation medan cancerterapi försöker innehålla tumörtillväxt och metastaserande genom kemoterapi och strålbehandling.

Cancerforskningen fokuserar på att anpassa behandlingen för att döda de specifika cancercellerna i patientens tumör. Studerar molekylärbiologin på cancercellnivå och tittar på hur genexpression leder till cancer hos varje enskild patient tillåter anpassning av behandling som är specifik för patientens cancer och minskning av biverkningar.

Som ett resultat av dessa behandlingsstrategier har mänsklig cancerdödlighet sjunkit även medan cancer hos människa blir vanligare.