P53 (TP53) nádorový proteín: funkcia, mutácia

Nádorový proteín 53, viac obyčajne známy ako p53, je bielkovinový produkt z úseku deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) na chromozóme 17 u ľudí a inde v iných eukaryotických organizmoch.

Je to transkripčný faktor, To znamená, že sa viaže na segment DNA, ktorý prechádza prepis do messenger ribonukleová kyselina (mRNA).

Je pozoruhodné, že proteín p53 je jedným z najdôležitejších z gény potlačujúce nádor. Ak toto označenie znie pôsobivo a nádejne, je to oboje. V skutočnosti je asi u polovice prípadov ľudskej rakoviny p53 nesprávne regulovaný alebo je v mutovanej forme.

Bunka bez dostatku alebo správneho druhu p53 je podobná basketbalovému alebo futbalovému tímu, ktorý súťaží bez svojho najlepšieho defenzívneho hráča; až potom, čo je neadresovaný, ale kritický prvok vyradený z miery, je plne zrejmý rozsah škôd, ktorým tento prvok predtým zabránil alebo ich zmiernil.

Po eukaryotická bunka rozdelí na dve identické dcérske bunky, každá geneticky identická s matkou, začne svoj bunkový cyklus v

V G1, bunka replikuje všetky svoje zložky okrem svojho genetického materiálu (chromozómy obsahujúce úplnú kópiu DNA organizmu). V S fáza, bunka replikuje svoje chromozómy. V G2, bunka v skutočnosti kontroluje svoju vlastnú prácu kvôli chybám replikácie.

Potom bunka vstúpi do mitózy (M fáza).

Mitóza je oveľa kratšia ako medzifáza a zahŕňa fázy profáza, prometafáza, metafáza, anafáza a telofáza. (Niektoré vzdelávacie zdroje, najmä tie staršie, prometafázu vynechávajú.)

Počas mitózy sa chromozómy kondenzujú a zarovnávajú pozdĺž stredovej osi bunky a jadro sa rozdeľuje na dve dcérske jadrá.

Potom sa bunka ako celok rozdelí (cytokinéza) do dvoch nových dcérskych buniek na dokončenie cyklu.

Gén p53 kóduje produkt, ktorý je dodávaný v „divokom type“ (čo napriek názvu znamená „normálne“) a v mutantných formách.

Proteín divého typu je produkt, ktorý je aktívny pri potlačovaní nádorov. Mutantný typ však nielenže dominuje nad divokým typom, čo znamená, že neguje normálnu funkciu p53, ale môže dokoncapropagáciaalebo onkogénny, na vlastnú päsť.

Dedenie jednej mutantnej kópie mutantného génu p53 a jedného z p53 tumor supresorového génu je teda nepriaznivejšie ako to, že nemáte vo svojom genóme p53.

Zhoršuje sa to. Nádory s mutantnými kópiami p53 vykazujú rezistenciu na konvenčnú chemoterapiu, takže nielenže dedia génová mutácia p53 predisponuje ľudí na rakovinu, robí tieto nádory a rakovinové bunky neobvykle náročnými zaobchádzať.

Súvisiaci článok: 5 posledných prelomov, ktoré ukazujú, prečo je výskum rakoviny taký dôležitý

Ako funguje p53 v kúzlách potlačujúcich nádory? Predtým, ako sa do toho ponoríte, je užitočné zistiť, čo tento transkripčný faktor robí vo všeobecnosti všeobecnejšie bunkách, navyše k svojej kľúčovej úlohe pri pomoci pri predchádzaní nespočetného množstva zhubných chorôb u ľudí populácie.

Za normálnych podmienok v bunke jadroProteín p53 sa viaže na DNA, ktorá spúšťa iný gén a produkuje proteín tzv p21CIP. Tento proteín, ktorý interaguje s iným proteínom, cdk2, ktorý normálne stimuluje bunkové delenie. Keď p21CIP a cdk2 tvoria komplex, bunka zamrzne v akejkoľvek fáze alebo stave rozdelenia, v ktorom sa nachádza.

Toto, ako uvidíte podrobne neskôr, je obzvlášť dôležité pri prechode z fázy G1 do fázy S bunkového cyklu.

Mutantný p53 sa naproti tomu nemôže efektívne viazať na DNA a vo výsledku nemôže p21CIP slúžiť vo svojej obvyklej schopnosti signalizovať zastavenie bunkového delenia. V dôsledku toho sa bunky neobmedzene delia a vytvárajú sa nádory.

Defektná forma p53 sa podieľa na rôznych malignitách, vrátane rakoviny prsníka, rakoviny hrubého čreva, rakoviny kože a ďalších veľmi častých karcinómov a nádorov.

Úloha p53 pri rakovine je zo zrejmých dôvodov jeho klinicky najvýznamnejšou funkciou. Proteín však tiež slúži na zabezpečenie hladkého fungovania v obrovskom počte bunkových delení, ktoré sa vyskytujú v ľudskom tele každý deň a ktoré sa vo vás odvíjajú v tejto chvíli.

Aj keď sa hranice medzi fázami bunkového cyklu môžu javiť ako ľubovoľné a môžu naznačovať plynulosť, bunky vykazujú odlišné vlastnosti kontrolné body v cykle - body, v ktorých je možné riešiť akékoľvek problémy s bunkou, aby sa chyby neprenášali do dcérskych buniek po celej čiare.

To znamená, že bunka by sa skôr „rozhodla“ zastaviť svoj vlastný rast a delenie, než by pokračovala napriek patologickému poškodeniu jej obsahu.

Napríklad prechod G1 / S, priamo pred Replikácia DNA nastane, sa považuje za „bod bez návratu“, aby sa bunky rozdelili. p53 má schopnosť v prípade potreby zastaviť bunkové delenie v tomto štádiu. Keď je p53 aktivovaný v tomto kroku, vedie k transkripcii p21CIP, ako je opísané vyššie.

Keď p21CIP interaguje s cdk2, výsledný komplex môže zabrániť bunkám v prechode cez bod bez návratu.

Súvisiaci článok:Kde sa nachádzajú kmeňové bunky?

Dôvod, prečo môže p53 „chcieť“ zastaviť bunkové delenie, súvisí s problémami v bunkovej DNA. Bunky, ponechané na vlastnú päsť, sa nezačnú nekontrolovateľne deliť, pokiaľ v jadre, kde je genetický materiál lži.

Prevencia genetických mutácií je kľúčovou súčasťou kontroly bunkového cyklu. Mutácie, ktoré sa prenášajú na ďalšie generácie buniek, môžu riadiť abnormálny rast buniek, napríklad rakovinu.

Poškodenie DNA je ďalším spoľahlivým spúšťačom aktivácie p53. Napríklad, ak je detekované poškodenie DNA v bode prechodu G1 / S, p53 zastaví bunkové delenie pomocou obrysov multiproteínového mechanizmu uvedených vyššie. Ale okrem účasti na obvyklých kontrolných bodoch bunkového cyklu môže byť p53 predvolaný do činnosti na požiadanie, keď bunka zistí, že je v ohrození integrity DNA.

Napríklad p53 sa aktivuje, keď zistí známe mutagény (fyzikálne alebo chemické urážky, ktoré môžu spôsobiť Mutácie DNA). Jedným z nich je ultrafialové (UV) svetlo zo slnka a umelé zdroje slnečného žiarenia, ako sú solária.

Niektoré druhy UV žiarenie boli pevne zapojené do rakoviny kože, a teda keď p53 vníma, že bunka je zažíva podmienky, ktoré by mohli viesť k nekontrolovanému bunkovému deleniu, sa presunie do vypnutia prehliadka bunkového delenia.

Väčšina buniek sa počas života organizmu nerozdeľuje donekonečna.

Rovnako ako človek má tendenciu hromadiť viditeľné známky „opotrebenia“ starnutím, z vrások a „pečene“ škvrny “po jazvách po operáciách a úrazoch, ktoré vznikli v priebehu desaťročí, sa môžu hromadiť aj bunky poškodenie. V prípade buniek to má formu akumulovaných mutácií DNA.

Lekári už dlho vedia, že výskyt rakoviny má s pribúdajúcim vekom tendenciu stúpať; vzhľadom na to, čo vedci vedia o podstate starej DNA a delení buniek, to dáva dokonalý zmysel.

Tento stav hromadenia vekového poškodenia buniek sa nazýva starnutiea časom sa hromadí vo všetkých starších bunkách. Nielen, že starnutie samo o sebe nie je problematické, ale zvyčajne vyvoláva plánovaný „dôchodok“ zo strany postihnutých buniek z ďalšieho delenia buniek.

Prestávka v delení buniek chráni organizmus, pretože bunka „nechce“ riskovať, že sa začne deliť a potom nebude schopná zastaviť kvôli poškodeniu spôsobenému mutáciami DNA.

Svojím spôsobom je to ako s človekom, ktorý vie, že je chorý na prenosné ochorenie, a vyhýba sa davom ľudí, aby neprenášal príslušné baktérie alebo vírusy na ostatných.

Starnutie sa riadi teloméry, čo sú segmenty DNA, ktoré sa s každým ďalším delením buniek skracujú. Akonáhle sa tieto zmenšia na určitú dĺžku, bunka to interpretuje ako signál na postup do starnutia. Dráha p53 je intracelulárny mediátor, ktorý reaguje na krátke teloméry. Starnutie tak chráni pred tvorbou nádorov.

„Systematická bunková smrť“ a „bunková samovražda“ rozhodne neznejú ako výrazy, ktoré naznačujú okolnosti prospešné pre postihnuté bunky a organizmy.

Naprogramovaná bola však bunková smrť, proces tzv apoptóza, je skutočne nevyhnutný pre zdravie organizmu, pretože likviduje bunky, ktoré sú obzvlášť pravdepodobné, že vytvárajú nádory na základe výpovedných charakteristík týchto buniek.

Apoptóza (z gréčtiny „odpadnutie“) sa vyskytuje vo všetkých eukaryotických bunkách pod vedením určitých génov. Výsledkom je smrť buniek, ktoré organizmy vnímajú ako poškodené, a teda potenciálne nebezpečenstvo. p53 pomáha regulovať tieto gény zvyšovaním ich produkcie v cieľových bunkách, aby sa primárne pripravili na apoptózu.

Apoptóza je normálnou súčasťou rastu a vývoja, aj keď nejde o rakovinu a dysfunkciu. Zatiaľ čo väčšina buniek môže „uprednostňovať“ starnutie pred apoptózou, oba procesy sú životne dôležité pre zachovanie pohody buniek.

Na základe vyššie uvedených informácií a dôrazu je vyššie uvedené zrejmé, že primárnou úlohou p53 je predchádzať rakovine a množeniu nádorov. Faktory, ktoré nie sú priamo karcinogénne v zmysle priameho poškodenia DNA, môžu stále nepriamo zvyšovať riziko malígnych ochorení.

Napríklad ľudský papilomavírus (HPV) môže zvýšiť riziko rakoviny krčka maternice u žien interferenciou s aktivitou p53. Toto a podobné zistenia o mutáciách p53 podčiarkujú skutočnosť, že mutácie DNA, ktoré môžu viesť k rakovine, sú veľmi časté, a nebyť práce p53 a iných nádorových supresorov, rakovina by bola neobyčajne bežné.

Stručne povedané, veľmi vysoký počet deliacich sa buniek je postihnutý nebezpečnými chybami DNA, ale veľká väčšina z nich tieto sa stávajú neúčinnými apoptózou, starnutím a inými ochrannými opatreniami proti nekontrolovanej bunke rozdelenie.

p53 je možno najdôležitejšou a dobre preštudovanou bunkovou cestou v boji proti smrteľnej chorobe rakoviny a iných chorôb podmienených chybnou DNA alebo inými poškodenými bunkovými zložkami. Ale nie je jediný. Ďalším takýmto spôsobom je Rb (retinoblastóm) chodník.

P53 aj Rb sú zaradené do rýchlostného stupňa onkogénne signályalebo znaky interpretované bunkou ako predispozícia k rakovine. Tieto signály môžu, v závislosti od svojej presnej povahy, inšpirovať k zvýšenej regulácii p53, Rb alebo oboch. Výsledkom v obidvoch prípadoch, aj keď prostredníctvom rôznych následných signálov, je zastavenie bunkového cyklu a pokus o opravu akejkoľvek poškodenej DNA.

Pokiaľ to nie je možné, je bunka posunutá smerom k starnutiu alebo apoptóze. Bunky, ktoré sa vyhýbajú tomuto systému, často vytvárajú nádory.

Môžete si myslieť, že práca p53 a ďalších génov potlačujúcich nádory predstavuje vzatie podozrivého človeka do väzby. Po „procese“ je postihnutá bunka „odsúdená“ na apoptózu alebo starnutie, ak nemôže byť „rehabilitovaná“ vo väzbe.

Súvisiaci článok:Aminokyseliny: funkcia, štruktúra, typy