Proteína tumoral 53, mais comumente conhecido como p53, é um produto proteico de um trecho de ácido desoxirribonucléico (DNA) no cromossomo 17 em humanos e em outras partes de outros organismos eucarióticos.
É um fator de transcrição, o que significa que ele se liga a um segmento de DNA que está passando por transcrição para dentro ácido ribonucléico mensageiro (mRNA).
Notavelmente, a proteína p53 é uma das mais importantes das genes supressores de tumor. Se esse rótulo parece impressionante e esperançoso, bem, são os dois. Na verdade, em cerca de metade dos casos de câncer humano, o p53 é indevidamente regulado ou está em uma forma mutada.
Uma célula sem o suficiente ou o tipo certo de p53 é semelhante a um time de basquete ou futebol que compete sem seu melhor jogador de defesa; somente depois que o elemento não anunciado, mas crítico, estiver fora da mistura, a extensão do dano que foi previamente evitado ou mitigado por aquele elemento se torna totalmente evidente.
Antecedentes: O Ciclo Celular
Após um célula eucariótica se divide em duas células-filhas idênticas, cada uma geneticamente idêntica à mãe, inicia seu ciclo celular em interfase. A interfase, por sua vez, inclui três etapas: G1 (primeira fase de lacuna), S (fase de síntese) e G2 (segunda fase de intervalo).
Dentro G1, a célula replica todos os seus componentes, exceto seu material genético (os cromossomos contendo uma cópia completa do DNA do organismo). Dentro Fase S, a célula replica seus cromossomos. Dentro G2, a célula de fato verifica seu próprio trabalho em busca de erros de replicação.
Então, a célula entra em mitose (Fase M).
Mitose é muito mais curto do que a interfase e inclui os estágios de prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. (Algumas fontes educacionais, especialmente as mais antigas, omitem a prometáfase.)
Durante a mitose, os cromossomos se condensam e se alinham ao longo do eixo central da célula, e o núcleo se divide em dois núcleos filhos.
Em seguida, a célula como um todo se divide (citocinese) em duas novas células-filhas para completar o ciclo.
A mutação do gene p53
O gene p53 codifica um produto que vem nas formas "tipo selvagem" (que, apesar do nome, significa simplesmente "normal") e mutantes.
A proteína de tipo selvagem é o produto ativo na supressão de tumor. O tipo mutante, no entanto, não só é dominante sobre o tipo selvagem, o que significa que nega a função normal do p53, mas pode até ser tumorpromovendo, ou oncogênico, sozinho.
Portanto, herdar uma cópia mutante do gene mutante p53 e uma do gene supressor de tumor p53 é mais adverso do que não ter p53 em seu genoma.
Fica pior. Tumores com cópias de p53 mutante mostram resistência ao tratamento de quimioterapia convencional, então não apenas hereditário a mutação do gene p53 predispõe as pessoas ao câncer, o que torna esses tumores e células cancerosas extraordinariamente difíceis de tratar.
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O que o p53 faz?
Como o p53 funciona sua mágica de supressão de tumor? Antes de mergulhar nisso, é útil aprender o que esse fator de transcrição faz de forma mais geral dentro células, além de seu papel fundamental em ajudar a prevenir uma quantidade incontável de doenças malignas em humanos populações.
Em condições normais de célula, dentro da célula núcleo, a proteína p53 se liga ao DNA, que aciona outro gene para produzir uma proteína chamada p21CIP. Esta proteína que interage com outra proteína, cdk2, o que normalmente estimula divisão celular. Quando p21CIP e cdk2 formam um complexo, a célula fica congelada em qualquer fase ou estado de divisão em que se encontre.
Isso, como você verá em detalhes em breve, é especialmente pertinente na transição da fase G1 para a fase S do ciclo celular.
Em contraste, o p53 mutante não pode se ligar efetivamente ao DNA e, como resultado, o p21CIP não pode servir em sua capacidade usual de sinalizar a cessação da divisão celular. Como consequência, as células se dividem sem restrição e os tumores se formam.
A forma defeituosa do p53 está implicada em uma variedade de doenças malignas, incluindo câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pele e outros carcinomas e tumores muito comuns.
A função de p53 no ciclo celular
O papel do p53 no câncer é sua função clinicamente mais relevante por razões óbvias. No entanto, a proteína também atua para garantir o bom funcionamento no vasto número de divisões celulares que ocorrem no corpo humano todos os dias e que se desdobram em você neste momento.
Embora os limites entre os estágios do ciclo celular possam parecer arbitrários e talvez sugerir fluidez, as células demonstram postos de controle no ciclo - pontos nos quais qualquer problema com a célula pode ser resolvido de forma que os erros não sejam passados para as células filhas ao longo da linha.
Ou seja, uma célula preferiria "escolher" interromper seu próprio crescimento e divisão do que prosseguir, apesar dos danos patológicos em seu conteúdo.
Por exemplo, a transição G1 / S, logo antes Replicação de DNA ocorre, é considerado um "ponto sem retorno" para as células se dividirem. O p53 tem a capacidade de interromper a divisão celular neste estágio, se necessário. Quando o p53 é ativado nesta etapa, ele leva à transcrição de p21CIP, conforme descrito acima.
Quando o p21CIP interage com cdk2, o complexo resultante pode evitar que as células passem do ponto sem retorno.
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O papel do p53 na proteção do DNA
O motivo pelo qual o p53 pode "querer" interromper a divisão celular tem a ver com problemas no DNA da célula. As células, deixadas por conta própria, não começarão a se dividir incontrolavelmente, a menos que haja algo errado no núcleo, onde o material genético mentiras.
A prevenção de mutações genéticas é uma parte fundamental do controle do ciclo celular. As mutações que são transmitidas às gerações futuras de células podem levar ao crescimento celular anormal, como o câncer.
O dano ao DNA é outro gatilho confiável da ativação do p53. Por exemplo, se o dano ao DNA for detectado no ponto de transição G1 / S, o p53 irá interromper a divisão celular através do mecanismo multiproteico descrito acima. Mas, além de participar dos pontos de controle habituais do ciclo celular, o p53 pode ser acionado sob demanda, quando a célula sente que está na presença de ameaças à integridade do DNA.
p53, por exemplo, torna-se ativado quando detecta mutagênicos (insultos físicos ou químicos que podem causar Mutações de DNA). Uma delas é a luz ultravioleta (UV) do sol e fontes artificiais de luz solar, como camas de bronzeamento.
Certos tipos de radiação Uv foram solidamente implicados em cânceres de pele e, portanto, quando o p53 percebe que a célula está experimentando condições que poderiam levar a uma divisão celular não verificada, ele se move para desligar o show de divisão celular.
O papel do p53 na senescência
A maioria das células não se divide indefinidamente ao longo da vida de um organismo.
Assim como uma pessoa tende a acumular sinais visíveis de "desgaste" com o envelhecimento, desde rugas e "fígado manchas "em cicatrizes de cirurgias e ferimentos ocorridos ao longo de décadas, as células também podem se acumular dano. No caso das células, isso assume a forma de mutações de DNA acumuladas.
Os médicos sabem há muito tempo que a incidência de câncer tende a aumentar com o avançar da idade; dado o que os cientistas sabem sobre a natureza do DNA antigo e da divisão celular, isso faz todo o sentido.
Esta condição de ter acumulado danos celulares relacionados com a idade é chamada senescência, e se acumula em todas as células mais antigas com o tempo. Não só a senescência em si não é problemática, mas normalmente provoca uma "aposentadoria" planejada por parte das células afetadas de uma divisão celular posterior.
A senescência protege os organismos
O hiato da divisão celular protege o organismo porque a célula não "quer" se arriscar a começar a se dividir e depois ser incapaz de parar por causa dos danos infligidos por mutações no DNA.
De certa forma, é como uma pessoa que sabe que está doente com uma doença transmissível, evitando multidões para não transmitir a bactéria ou o vírus relevante para outras pessoas.
A senescência é governada por telômeros, que são segmentos de DNA que se tornam mais curtos a cada divisão celular sucessiva. Uma vez que eles encolhem para um determinado comprimento, a célula interpreta isso como um sinal para prosseguir para a senescência. A via do p53 é o mediador intracelular que reage aos telômeros curtos. A senescência, portanto, protege contra a formação de tumores.
O papel do p53 na morte celular sistemática
"Morte celular sistemática" e "suicídio celular" certamente não soam como termos que implicam em circunstâncias benéficas para as células e organismos afetados.
No entanto, morte celular programada, um processo denominado apoptose, é realmente necessário para a saúde do organismo porque elimina as células que são especialmente propensas a formar tumores com base nas características reveladoras dessas células.
A apoptose (do grego para "queda") ocorre em todas as células eucarióticas sob a orientação de certos genes. Isso resulta na morte de células que os organismos percebem como danificadas e, portanto, um perigo potencial. O p53 ajuda a regular esses genes, aumentando sua produção nas células-alvo para prepará-las para a apoptose.
A apoptose é uma parte normal do crescimento e desenvolvimento, mesmo quando o câncer e a disfunção não estão em questão. Embora a maioria das células possa "preferir" a senescência à apoptose, ambos os processos são vitais para preservar o bem-estar das células.
O amplo e importante papel do p53 nas doenças malignas
Com base nas informações e na ênfase anteriores, fica claro que a principal tarefa do p53 é prevenir o câncer e o crescimento de tumores. Às vezes, fatores que não são diretamente carcinogênicos, no sentido de danificar diretamente o DNA, ainda podem aumentar o risco de doenças malignas indiretamente.
Por exemplo, o papilomavírus humano (HPV) pode aumentar o risco de câncer cervical em mulheres ao interferir na atividade do p53. Esta e outras descobertas sobre mutações de p53 ressaltam o fato de que mutações de DNA que podem levar ao câncer são extremamente comum, e se não fosse pelo trabalho do p53 e de outros supressores de tumor, o câncer seria extraordinariamente comum.
Em suma, um número muito alto de células em divisão são atormentadas por erros perigosos de DNA, mas a grande maioria das estes são tornados ineficazes por apoptose, senescência e outras salvaguardas contra células não controladas divisão.
O caminho p53 e o caminho Rb
O p53 é talvez a via celular mais importante e bem estudada para combater o flagelo letal do câncer e outras doenças contingentes ao DNA defeituoso ou outros componentes celulares danificados. Mas não é o único. Outro caminho é o Rb (retinoblastoma) caminho.
Ambos p53 e Rb são acionados por sinais oncogênicos, ou sinais interpretados pela célula como predispondo a célula ao câncer. Esses sinais, dependendo de sua natureza precisa, podem inspirar a regulação positiva de p53, Rb ou ambos. O resultado em ambos os casos, embora por meio de diferentes sinais downstream, é a interrupção do ciclo celular e uma tentativa de reparar o DNA de qualquer DNA danificado.
Quando isso não é possível, a célula é desviada para a senescência ou apoptose. As células que escapam a esse sistema freqüentemente passam a formar tumores.
Você pode pensar no trabalho do p53 e de outros genes supressores de tumor como levar um suspeito humano sob custódia. Após um "julgamento", a célula afetada é "sentenciada" à apoptose ou senescência se não puder ser "reabilitada" enquanto estiver sob custódia.
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