Esquilos fêmeas se reproduzem por acasalamento e, em seguida, dando à luz jovens vivos. Eles podem iniciar o processo de acasalamento com a idade de um ano. A primeira temporada de acasalamento começa no final do inverno, geralmente no final de fevereiro. A temporada pode durar até maio. A segunda estação de acasalamento ocorre no final da primavera e dura até o final do verão. A maioria das espécies de esquilo tem duas ninhadas; uma no final da primavera e outra no final do verão. Algumas espécies só carregam um pouco uma vez por ano. Os esquilos bebês são chamados de gatinhos.
Os esquilos fêmeas exalam um cheiro forte que o esquilo macho pode detectar. Assim que o esquilo macho farejar a fêmea, ele irá persegui-la em alta velocidade através das árvores. Ele também dará um tapa na casca da árvore com as patas. Se mais de um macho está perseguindo uma fêmea, os machos também tentarão perseguir uns aos outros. Isso resulta em acrobacias incríveis por entre as árvores. A fêmea escolherá o macho mais forte para acasalar. Ela será capaz de reconhecê-lo daquele dia em diante e se esforçará para nunca mais acasalar com ele. Após o acasalamento, o esquilo macho parte para sempre. Ele não tem nada a ver com a criação dos gatinhos.
A ninhada média de um esquilo consiste de dois a cinco gatinhos. O período de gestação é de cerca de seis semanas, embora algumas espécies de esquilo tenham um período de gestação de até quatro semanas e outras de até oito semanas, como o esquilo cinza e a raposa.
Os esquilos bebês, ou gatinhos, são minúsculos ao nascer. Eles pesam cerca de 30 gramas e têm cerca de 2,5 centímetros de comprimento. Não têm pêlos, não têm dentes e ficam quase cegos durante os primeiros um a dois meses de vida. No entanto, eles crescem rapidamente e geralmente são completamente desmamados por volta das dez semanas de idade. Por volta dos quatro meses de idade, a maioria dos filhotes de esquilos deixou o ninho da mãe para sempre.