Oncogene: Hva er det? & Hvordan påvirker det cellesyklusen?

En onkogen er et gen som promoterer celledeling. Normale celler deler seg i henhold til cellesyklusen, en kontrollert prosess som koordinerer cellevekst og multiplikasjon i levende vev.

Etter at en celle deler seg, går den inn i mellomfasen der den enten kan forberede seg på en ny divisjon eller stoppe delingen.

Onkogener er defekt eller muterte gener som driver celledeling selv når det ikke er behov for det.

I en normal celle kalte onkogene forløpere proto onkogener kontrollere cellevekst mens suppressorgener hindre cellene i å dele seg når vekst ikke er nødvendig. Avhengig av celle er proto onkogener enten aktive, og cellen deler seg, eller er slått av, og cellen slutter å dele seg. For prosesser som vekst eller vevsskadereparasjon, må celler dele seg raskt, og proto-onkogenene må være aktive.

Celler som hjerneceller er høyt spesialiserte og deler ikke. I disse cellene er proto-onkogenene avslått.

Noen ganger blir en proto-onkogen skadet eller DNA replikert feil. Slike mutasjoner kan slå den på permanent eller endre den slik at den driver celledeling mer intensivt. Disse endrede gener blir onkogener, og under visse forhold hjelper de med å forårsake løpende cellevekst, noe som resulterer i svulster og kreft.

I tillegg til tilstedeværelsen av onkogener er ytterligere faktorer nødvendige for kreft, men onkogener er en av grunnårsakene.

I cellesyklus, normale celler deler seg under mitose og passerer deretter inn i mellomfase scene. I løpet av mellomfasen forbereder cellene seg for en annen deling eller går inn i G₀ fase der de slutter å dele.

Hvis cellen skal dele seg, går den gjennom en ny cellesyklus og produserer to identiske datterceller. Normale proto-onkogener er aktive og holder cellen delende.

Denne typen celledeling er viktig for å erstatte celler som har dødd og for veksten av unge organismer. For eksempel, hudceller deler seg konstant og erstatter cellene i de ytre hudlagene. Cellene til babyer deler seg raskt og lar babyen vokse til en voksen. Proto-onkogenene reagerer på signaler som sier at det er behov for nye celler eller flere celler, og de holder cellene delende for å dekke det signaliserte behovet.

Når cellen fullfører en cellesyklus, går den gjennom tre kontrollpunkter. På disse punktene blir cellenes tilstand vurdert. Hvis alt fortsetter normalt, fortsetter celledelingsprosessen. Hvis det er et problem, for eksempel feil DNA eller utilstrekkelig cellemateriale for to nye celler, stopper prosessen.

Onkogener forstyrrer driften av disse kontrollpunktene. For å avbryte cellesyklusen kan proto-onkogener deaktiveres eller et suppressorgen kan ta over. Hvis et proto-onkogen har mutert til et onkogen, kan det be cellen om å fortsette å dele til tross for problemene. Resultatet kan bli et masse av defekte celler.

Et spesielt viktig kontrollpunkt kommer på slutten av interfasen før cellen begynner å dele seg i mitosefasen. På dette tidspunktet kontrollerer cellen for å sikre at DNA er fullstendig duplisert, og at det ikke er noen feil i DNA-strengene. Typiske feil er brudd i DNA eller feil replikerte gener.

Hvis det er DNA-skade, bør de tilsvarende proto-onkogenene deaktiveres, og cellen skal stoppe delingsprosessen mens den prøver å reparere DNA. Hvis det er et onkogen, kan det hjelpe cellen å ignorere stoppsignalene og fortsette å dele.

De nye cellene vil ha feil DNA og vil ikke kunne fungere skikkelig. I noen tilfeller vil cellevekst fortsette, og dattercellene vil danne en svulst.

Noen ganger finner kontrollene ved kontrollpunktet at celle-DNA-skade er for alvorlig til å repareres. I dette tilfellet skal cellen dø av i en prosess som kalles apoptose. Når onkogener er til stede, kan de hjelpe cellen med å omgå apoptose og fortsette å dele seg. De nye cellene arver det defekte DNA så vel som onkogenene og kan fortsette å dele seg i ubegrenset cellevekst.

Når onkogener hjelper celler med å dele seg til tross for tilstedeværelsen av stoppsignaler, kan cellene vokse til en liten svulst veldig raskt. Slike svulster er ikke farlige av seg selv fordi de ikke har en uavhengig blodtilførsel, og svulstceller ikke kan migrere og invadere nærliggende vev. Svulstvekst og cellevandring som forårsaker metastase, krever ytterligere faktorer for å fortsette.

I tillegg til proto-onkogener som hjelper til med å regulere cellevekst, har celler også tumorundertrykkelsesgener som begrenser den ukontrollerte celledeling og unødvendig vekst av blodkar. Å utvikle en blodtilførsel for voksende vev kalles angiogenese.

Både proto-onkogener og tumorundertrykker gener kontrollere angiogenese og sørge for at den ikke støtter ubegrenset cellevekst. Når proto-onkogener muterer til onkogener, forstyrrer de effekten av tumorundertrykkelsesgenene mens de fremmer angiogenese. Svulsten kan da vokse seg større med sin egen blodforsyning.

Noen ganger fremmer onkogener ikke bare cellevekst, men aktiverer også visse cellefunksjoner. Til metastase for å finne sted, må celler migrere gjennom blodkar til nye steder og begynne å formere seg der. Onkogener kan aktivere cellevandrende atferd.

Nå kan svulsten bli farlig og kan produsere kreftvekst fordi den har sin egen blodforsyning, og svulstcellene kan vandre gjennom de nye blodkarene.

• TRK: Tropomyosin-reseptorkinasegenet regulerer celleadferd i nervesystemet. Når tilsvarende onkogen aktiveres, påvirker det cellevekst og mobilitet. Disse effektene kan bidra til kreftvekst.
  
• RAS: RAS-familien av proteiner aktiverer gener som styrer cellevekst, differensiering og overlevelse i hele kroppen. De tilsvarende onkogenene slår RAS-proteinaktivering på permanent, noe som fører til ukontrollert cellevekst.
• ERK: De ekstracellulære signalregulerte kinasene hjelper med å kontrollere cellemitose og cellefunksjoner i begynnelsen av interfasen. De tilsvarende onkogenene hjelper celler med DNA-replikasjon og fungerer noen ganger sammen med RAS-onkogener.
• MYC: MYC-genfamilien er protoktogener som regulerer DNA-til-RNA-transkripsjon. Når de aktiveres som onkogener, slår de på mange gener, inkludert de som fremmer cellevekst, og de kan bidra til svulstdannelse.

Dannelsen av onkogener fra muterte proto onkogener er bare en faktor i dannelsen av ondartede kreftsvulster. Ulike onkogener må samarbeide for å fremme cellevekst og dannelse av ny tumor blodårer.

Tumorundertrykkelsesgener må enten være slått av, eller de kan selv mutere til en form der de fremmer veksten av svulster. Til slutt må den naturlige celledød eller apoptose av celler med skadet DNA overvinnes.

Når alle disse faktorene kommer sammen, hjelper onkogener først defekte celler med å vokse til små svulster. De fremmer deretter dannelsen av blodkar gjennom angiogenese og lar svulsten vokse videre. På dette tidspunktet er kreften fortsatt lokalisert og har ikke spredt seg til nærliggende vev eller gjennom blodkarene.

For at ondartet kreft skal kunne utvikles, har tumorceller migrasjonsfunksjonen slått på av de tilsvarende onkogenene. Nå kan tumorceller vandre inn i tilstøtende vev og metastasere i hele kroppen for å produsere nye svulster. På det stadiet har onkogenene bidratt til å produsere et tilfelle av ondartet kreft.

Menneskelige onkogener kan forårsake kreft gjennom mutasjon av normale gener. Vanlige kreftformer inkluderer lungekreft, brystkreft, kolorektal kreft og kreft i prostata. Menneskelige kreftceller spres via celleproliferasjon mens kreftterapi prøver å inneholde svulstvekst og metastasering gjennom cellegift og strålebehandling.

Kreftforskning er fokusert på å tilpasse behandlingen for å drepe de spesielle kreftcellene i pasientens svulst. Studerer molekylærbiologien på kreftcellenivå og ser på hvordan genuttrykk fører til kreft hos hver enkelt pasient tillater tilpasning av spesifikk behandling for pasientens kreft og reduksjon av bivirkninger.

Som et resultat av disse behandlingsstrategiene har dødelighet av kreft hos mennesker falt selv mens kreft hos mennesker blir vanligere.