P53 (TP53) Tumorproteïne: functie, mutatie

Tumoreiwit 53, beter bekend als p53, is een eiwitproduct van een stuk deoxyribonucleïnezuur (DNA) op chromosoom 17 bij mensen en elders in andere eukaryote organismen.

Het is een transcriptiefactor, wat betekent dat het zich bindt aan een DNA-segment dat wordt transcriptie in boodschapper ribonucleïnezuur (mRNA).

Met name het p53-eiwit is een van de belangrijkste van de tumorsuppressorgenen. Als dat label indrukwekkend en hoopvol klinkt, nou, dat is het allebei. In feite is p53 in ongeveer de helft van de gevallen van kanker bij de mens ofwel niet goed gereguleerd of bevindt het zich in een gemuteerde vorm.

Een cel zonder voldoende of de juiste soort p53 is verwant aan een basketbal- of voetbalteam dat strijdt zonder zijn beste verdedigende speler; pas nadat het onaangekondigde maar kritieke element uit de mix is ​​​​geweest, wordt de omvang van de schade die eerder door dat element was voorkomen of beperkt, volledig duidelijk.

Na een eukaryote cel verdeelt zich in twee identieke dochtercellen, elk genetisch identiek aan de moeder, het begint zijn celcyclus in

In G1, repliceert de cel al zijn componenten behalve zijn genetisch materiaal (de chromosomen die een volledige kopie van het DNA van het organisme bevatten). In S fase, repliceert de cel zijn chromosomen. In G2, controleert de cel in feite zijn eigen werk op replicatiefouten.

Dan komt de cel in de mitose (M fase).

Mitose is veel korter dan interfase, en omvat de stadia van profase, prometafase, metafase, anafase en telofase. (Sommige educatieve bronnen, vooral oudere, laten prometafase weg.)

Tijdens de mitose condenseren de chromosomen en worden uitgelijnd langs de centrale as van de cel, en de kern verdeelt zich in twee dochterkernen.

Dan deelt de cel als geheel (cytokinese) in twee nieuwe dochtercellen om de cyclus te voltooien.

Het p53-gen codeert voor een product dat in "wildtype" (wat ondanks de naam gewoon "normaal" betekent) en gemuteerde vormen voorkomt.

Het wildtype eiwit is het product dat actief is bij tumoronderdrukking. Het mutante type is echter niet alleen dominant over het wildtype, wat betekent dat het de normale p53-functie negeert, maar het kan zelfs tumor-promoten, of oncogeen, op zichzelf.

Dus het erven van één mutante kopie van het p53-mutante gen en één van het p53-tumorsuppressorgen is nadeliger dan helemaal geen p53 in uw genoom hebben.

Het wordt erger. Tumoren met gemuteerde p53-kopieën vertonen resistentie tegen conventionele chemotherapie, dus niet alleen overerven de p53-genmutatie maakt mensen vatbaar voor kanker, het maakt die tumoren en kankercellen ongewoon moeilijk te traktatie.

Gerelateerd artikel: 5 recente doorbraken die aantonen waarom kankeronderzoek zo belangrijk is

Hoe werkt p53 zijn tumoronderdrukkende magie? Voordat je daarop ingaat, is het handig om te weten wat deze transcriptiefactor meer in het algemeen doet cellen, naast zijn sleutelrol bij het helpen voorkomen van een onnoemelijke hoeveelheid kwaadaardige ziekten bij de mens populaties.

Onder normale celomstandigheden, in de cel kern, p53-eiwit bindt aan DNA, dat een ander gen triggert om een ​​eiwit te produceren dat p21CIP. Dit eiwit dat interageert met een ander eiwit, cdk2, die normaal gesproken stimuleert celverdeling. Wanneer p21CIP en cdk2 een complex vormen, wordt de cel bevroren in elke fase of staat van deling waarin deze zich bevindt.

Dit is, zoals u binnenkort in detail zult zien, vooral relevant bij de overgang van de G1-fase naar de S-fase van de celcyclus.

Mutant p53 kan daarentegen niet effectief binden aan DNA, en als resultaat kan p21CIP niet dienen in zijn gebruikelijke capaciteit om te signaleren dat de celdeling stopt. Als gevolg hiervan delen cellen zich ongeremd en vormen zich tumoren.

De defecte vorm van p53 is betrokken bij een verscheidenheid aan maligniteiten, waaronder borstkanker, darmkanker, huidkanker en andere veel voorkomende carcinomen en tumoren.

De rol van p53 bij kanker is om voor de hand liggende redenen de meest klinisch relevante functie. Het eiwit zorgt echter ook voor een soepele werking van het enorme aantal celdelingen dat elke dag in het menselijk lichaam plaatsvindt en dat zich op dit moment in u ontvouwt.

Hoewel de grenzen tussen stadia van de celcyclus willekeurig lijken en misschien vloeibaarheid suggereren, vertonen cellen duidelijke verschillen controleposten in de cyclus - punten waarop eventuele problemen met de cel kunnen worden aangepakt, zodat fouten niet later worden doorgegeven aan dochtercellen.

Dat wil zeggen, een cel zou er eerder voor "kiezen" om zijn eigen groei en deling te stoppen dan door te gaan ondanks pathologische schade aan de inhoud ervan.

Bijvoorbeeld de G1/S-overgang, vlak ervoor DNA-replicatie optreedt, wordt beschouwd als een "point of no return" voor cellen om te delen. p53 heeft het vermogen om de celdeling in dit stadium indien nodig te stoppen. Wanneer p53 bij deze stap wordt geactiveerd, leidt dit tot de transcriptie van p21CIP, zoals hierboven beschreven.

Wanneer p21CIP interageert met cdk2, kan het resulterende complex voorkomen dat cellen het point of no return passeren.

Gerelateerd artikel:Waar worden stamcellen gevonden?

De reden waarom p53 de celdeling zou willen 'willen' stoppen, heeft te maken met problemen in het DNA van de cel. Cellen, aan hun lot overgelaten, zullen niet ongecontroleerd gaan delen, tenzij er iets mis is in de kern, waar de genetisch materiaal leugens.

Het voorkomen van genetische mutaties is een belangrijk onderdeel van het beheersen van de celcyclus. Mutaties die worden doorgegeven aan toekomstige generaties cellen kunnen abnormale celgroei veroorzaken, zoals kanker.

DNA-schade is een andere betrouwbare trigger van p53-activering. Als bijvoorbeeld DNA-schade wordt gedetecteerd op het G1/S-overgangspunt, zal p53 de celdeling stoppen via de bovenstaande multi-eiwitmechanisme-overzichten. Maar afgezien van deelname aan de gebruikelijke controlepunten van de celcyclus, kan p53 op verzoek tot actie worden opgeroepen, wanneer de cel voelt dat er bedreigingen zijn voor de DNA-integriteit.

p53 wordt bijvoorbeeld geactiveerd wanneer het bekende mutagenen (fysieke of chemische beledigingen die kunnen leiden tot) DNA-mutaties). Een daarvan is ultraviolet (UV) licht van de zon en kunstmatige zonlichtbronnen zoals zonnebanken.

bepaalde soorten UV straling zijn stevig betrokken bij kanker van de huid, en dus wanneer p53 waarneemt dat de cel is omstandigheden ervaart die kunnen leiden tot ongecontroleerde celdeling, beweegt het zich om de celdelingsshow.

De meeste cellen gaan niet oneindig door tijdens het leven van een organisme.

Net zoals een persoon de neiging heeft om bij het ouder worden zichtbare tekenen van "slijtage" op te stapelen, van rimpels en "lever" vlekken" tot littekens van operaties en verwondingen die over een periode van tientallen jaren zijn opgelopen, kunnen ook cellen zich ophopen schade. In het geval van cellen gebeurt dit in de vorm van geaccumuleerde DNA-mutaties.

Artsen weten al lang dat de incidentie van kanker de neiging heeft toe te nemen met het ouder worden; gezien wat wetenschappers weten over de aard van oud DNA en celdeling, is dit volkomen logisch.

Deze toestand van het hebben opgestapeld leeftijdsgerelateerde cellulaire schade wordt genoemd verouderingen het bouwt zich in de loop van de tijd op in alle oudere cellen. Niet alleen is senescentie op zich niet problematisch, maar het veroorzaakt normaal gesproken een geplande "pensionering" van de kant van de aangetaste cellen van verdere celdeling.

De onderbreking van celdeling beschermt het organisme omdat de cel niet het risico wil lopen te beginnen met delen en vervolgens niet kan stoppen vanwege de schade die wordt toegebracht door DNA-mutaties.

In zekere zin is dit als een persoon die weet dat hij ziek is met een besmettelijke ziekte die menigten vermijdt om de relevante bacteriën of het virus niet op anderen over te dragen.

Senescentie wordt geregeerd door telomeren, dit zijn DNA-segmenten die bij elke volgende celdeling korter worden. Zodra deze tot een bepaalde lengte krimpen, interpreteert de cel dit als een signaal om over te gaan tot veroudering. De p53-route is de intracellulaire mediator die reageert op korte telomeren. Senescentie beschermt dus tegen de vorming van tumoren.

"Systematische celdood" en "celzelfmoord" klinken zeker niet als termen die omstandigheden impliceren die gunstig zijn voor de aangetaste cellen en organismen.

Echter, geprogrammeerde celdood, een proces genaamd apoptose, is eigenlijk noodzakelijk voor de gezondheid van het organisme omdat het cellen verwijdert die bijzonder waarschijnlijk tumoren zullen vormen op basis van veelbetekenende kenmerken van deze cellen.

Apoptose (van het Grieks voor "wegvallen") komt voor in alle eukaryote cellen onder leiding van bepaalde genen. Het resulteert in de dood van cellen die de organismen als beschadigd beschouwen en daarom een ​​potentieel gevaar. p53 helpt bij het reguleren van deze genen door hun output in doelcellen te verhogen om ze klaar te maken voor apoptose.

Apoptose is een normaal onderdeel van groei en ontwikkeling, zelfs als kanker en disfunctie niet aan de orde zijn. Hoewel de meeste cellen de voorkeur geven aan veroudering boven apoptose, zijn beide processen van vitaal belang voor het behoud van het welzijn van cellen.

Op basis van de voorgaande informatie en nadruk, is het hierboven duidelijk dat de primaire taak van p53 het voorkomen van kanker en de groei van tumoren is. Soms kunnen factoren die niet direct kankerverwekkend zijn in de zin van directe beschadiging van DNA, toch indirect het risico op een kwaadaardige ziekte vergroten.

Het humaan papillomavirus (HPV) kan bijvoorbeeld het risico op baarmoederhalskanker bij vrouwen verhogen door de activiteit van p53 te verstoren. Deze en soortgelijke bevindingen over p53-mutaties onderstrepen het feit dat DNA-mutaties die tot kanker kunnen leiden, zijn: extreem vaak voor, en ware het niet voor het werk van p53 en andere tumoronderdrukkers, dan zou kanker buitengewoon zijn gemeenschappelijk.

Kortom, een zeer groot aantal delende cellen wordt geplaagd door gevaarlijke DNA-fouten, maar de overgrote meerderheid van deze worden ondoeltreffend gemaakt door apoptose, veroudering en andere beveiligingen tegen ongecontroleerde cellen divisie.

p53 is misschien wel de belangrijkste en best bestudeerde cellulaire route voor de bestrijding van de dodelijke plaag van kanker en andere ziekten die afhankelijk zijn van defect DNA of andere beschadigde celcomponenten. Maar het is niet de enige. Een ander dergelijk pad is de Rb (retinoblastoom) traject.

Zowel p53 als Rb worden in de versnelling gezet door oncogene signalenof tekenen die door de cel worden geïnterpreteerd als predisponerend voor de cel voor kanker. Deze signalen kunnen, afhankelijk van hun precieze aard, de opwaartse regulering van p53, Rb of beide inspireren. Het resultaat in beide gevallen, zij het via verschillende stroomafwaartse signalen, is het stoppen van de celcyclus en een poging om eventueel beschadigd DNA te herstellen.

Wanneer dit niet mogelijk is, wordt de cel omgeleid naar ofwel senescentie of apoptose. Cellen die dit systeem ontwijken gaan vaak door met het vormen van tumoren.

Je kunt het werk van p53 en andere tumorsuppressorgenen zien als het in hechtenis nemen van een menselijke verdachte. Na een "proef" wordt de aangetaste cel "veroordeeld" tot apoptose of veroudering als deze niet kan worden "gerehabiliteerd" terwijl hij in hechtenis zit.

Gerelateerd artikel:Aminozuren: functie, structuur, typen