In de jaren 1800 voorspelde Gregor Mendel hoe genen werkten om fysieke eigenschappen door te geven aan nakomelingen en berekende hij de waarschijnlijkheid dat bepaalde eigenschappen worden geërfd. Hoewel wetenschappers het bestaan van genen pas later ontdekten, bleken de basisprincipes van Mendel juist te zijn. Reginald Punnett ontwikkelde het Punnett-vierkant als een grafische methode om de kans op overerving te berekenen op basis van de principes van Mendel. U hoeft geen verstand te hebben van statistiek en waarschijnlijkheid om te rekenen met een Punnett-vierkant; maak gewoon het vierkant en bekijk de resultaten om de kans te bepalen dat een nakomeling een bepaalde eigenschap erft.
Schrijf het genotype van één ouder boven het vierkant, met een hoofdletter voor het dominante allel en een kleine letter voor het recessieve allel. Schrijf het ene allel boven het linkervak en het andere allel boven het rechtervak. Beschouw het voorbeeld van een Punnett-vierkant voor oogkleur waarbij bruine ogen dominant zijn en blauwe ogen recessief. Als de ouder een genotype heeft met één dominant en één recessief allel, schrijf dan "B" boven het ene vak voor het dominante allel en "b" boven het andere vak voor het recessieve allel.
Schrijf het genotype van de andere ouder links van het vierkant. Zet het ene allel links van het bovenste vak en het andere allel links van het onderste vak. Als het genotype bijvoorbeeld twee recessieve allelen heeft, schrijf dan "b" naast elk vakje.
Vul elk vakje in met de allelen die hierboven en links ervan staan geschreven. Als het vak linksboven "B" boven en "b" links heeft, bijvoorbeeld, schrijf dan "Bb" in het vak. Als het vak rechtsboven "b" boven en "b" links heeft, schrijf dan "bb" in het vak. Doe hetzelfde voor de twee onderste vakken.
Tel het aantal dozen met ten minste één dominant allel. In het geval van één ouder met het genotype Bb en één ouder met het genotype bb, bevatten de vakjes Bb, bb, Bb en bb. Twee van de boxen hebben in dit geval een dominant allel.
Deel het aantal dozen met een dominant allel door vier en vermenigvuldig het resultaat met 100 om de procentuele kans te krijgen dat een nakomeling de dominante eigenschap zal hebben. Bijvoorbeeld (2/4)*100 = 50, dus er is 50 procent kans dat een nakomeling bruine ogen heeft.
Trek de procentuele kans op de dominante eigenschap af van 100 om de procentuele kans te krijgen dat een nakomeling de recessieve eigenschap zal vertonen. Bijvoorbeeld 100 - 50 = 50, dus er is 50 procent kans dat een nakomeling blauwe ogen heeft.