Genetisch gemanipuleerde virussen hebben bacteriën gedood om het leven van een meisje te redden

Toen Isabelle Holdaway na een longtransplantatie een ernstige bacteriële infectie kreeg, had ze weinig behandelopties. De infectie verspreidde zich door haar hele lichaam en was resistent tegen antibiotica. Ze herstelde echter verbazingwekkend dankzij genetisch gemanipuleerde virussen die de bacteriën doodden.

Isabelle Holdaway was 15 jaar oud toen ze een longtransplantatie onderging vanwege cystische fibrose. Omdat patiënten voor orgaantransplantatie medicijnen moeten nemen die hun immuunsysteem onderdrukken, was Holdaway vatbaar voor infecties. Doktoren denken dat ze de Mycobacterium abscessus bacteriën in haar systeem omdat het vaak voorkomt bij patiënten met cystische fibrose.

Door de immunosuppressiva konden de bacteriën ongecontroleerd in haar lichaam groeien. Ze ontwikkelde een ernstige infectie in haar borst, lever, romp en andere delen van het lichaam. De infectie was resistent tegen antibiotica, dus artsen van het Great Ormond Street Hospital in het VK stuurden haar naar huis voor palliatieve zorg met weinig hoop op herstel.

Holdaway's moeder onderzocht online behandelingsopties en ontdekte faag therapie. Fagen zijn virussen die bacteriën kunnen doden en onderzoekers experimenteren er al jaren mee. Holdaway kreeg een experimentele faagbehandeling die haar leven redde.

Bacteriofagen of fagen zijn virussen die bacteriën kunnen doden. Hoewel ze verschillende vormen en maten hebben, hebben fagen de neiging om ofwel DNA ofwel RNA te hebben. Ontdekt in de jaren 1900, hielpen fagen bij de behandeling van bacteriële infecties zoals cholera. De ontdekking van penicilline in 1928 verlegde de focus echter van fagen toen antibiotica populair werden.

Omdat fagen virussen zijn, kunnen ze zich niet voortplanten zonder een gastheer te infecteren. Bacteriofagen hebben de neiging om twee algemene processen te volgen voor het infecteren van bacteriën: de lytische cyclus en de lysogene cyclus. In de lytische cyclus, de fagen infecteren bacteriën, nemen de cellen over en gebruiken ze om meer fagen te maken totdat de cellen lyseren of barsten.

In de lysogene cyclus, de fagen infecteren bacteriën, voegen hun DNA toe aan de genetische informatie van de bacteriën en de cellen nemen het DNA op tijdens celdeling. Dit stukje faag-DNA wordt de profaag genoemd. Het kan actief worden en fagen maken, die de lytische cyclus zouden starten.

Het is echter belangrijk op te merken dat fagen zeer specifiek zijn. Dit betekent dat elk type een ander type bacterie infecteert. Een enkele faag werkt mogelijk alleen op één bacteriesoort en niet op andere.

Nadat Holdaway's moeder zich bewust werd van faagtherapie, hebben de artsen van het Great Ormond Street Hospital verbonden met Rebekah Dedrick en Graham Hatfull aan de Universiteit van Pittsburgh, die een verzameling van fagen. Het Science Education Alliance Phage Hunters Advancing Genomics and Evolutionary Science (SEA-PHAGES)-programma, een niet-gegradueerde onderzoekscursus, hielp bij het samenstellen van de collectie. Veel fagen werden ontdekt door simpelweg in de grond te graven.

De onderzoekers van de Universiteit van Pittsburgh hadden de fagen om mee te experimenteren, maar ze wisten niet welke de fagen daadwerkelijk zouden doden. Mycobacterium abscessus bacteriën die Holdaway besmetten. Ze waren weken bezig met het kweken van bacteriën en het behandelen ervan met verschillende fagen. In 2018 doodde een bacteriofaag die ze Muddy noemden bacteriën in een petrischaal.

Hoewel Muddy een belangrijke vondst was, wisten onderzoekers dat bacteriën ook resistent konden worden tegen fagen. Ze wilden meerdere fagen vinden die de lytische cyclus konden gebruiken om de infectie van de tiener te behandelen. Maanden later ontdekten ze dat de fagen ZoeJ en BP's ook de bacteriën konden aantasten. Het team moest ZoeJ en BP's genetisch aanpassen om ze lytisch in plaats van lysogeen te maken. Ze creëerden een drugscocktail van deze drie fagen voor Holdaway.

De onderzoekers van de University of Pittsburgh verscheepten hun faagcocktail naar het Great Ormond Street Hospital in Londen. Op dat moment had Holdaway's infectie zich verder verspreid en had ze een overlevingskans van 1%. Artsen in het ziekenhuis gaven haar een infuus van de fagen en gebruikten wat in een zalf, die ze op haar huid aanbrachten.

Holdaway kon na negen dagen het ziekenhuis verlaten. De wonden aan haar pols verdwenen, haar huid verbeterde en haar lever was beter. Ze krijgt vandaag nog steeds faagtherapie. Artsen merkten op dat ze had "bijna geen bijwerkingen" uit de fagen. Onderzoekers aarzelen echter om het op dit moment een volledige remedie te noemen.

Hoewel anderen in het verleden met faagtherapie zijn behandeld, is het geval van Holdaway uniek door het gebruik van genetisch gemanipuleerde bacteriofagen. Onderzoekers verwijderden een gen in de fagen en voegden geen nieuwe toe.

Wetenschappers willen eerst grote klinische studies zien voordat ze faagtherapie ondersteunen als een effectieve behandeling voor bacteriële infecties. Anekdotische gevallen zoals die van Holdaway bieden hoop, maar zijn niet genoeg om fagen op korte termijn bij uw plaatselijke apotheek te verkopen.

Onderzoekers waarschuwen ook dat faagtherapie zeer specifiek is. De fagen die de infectie in Holdaway's lichaam doodden, werkten niet voor een patiënt met een andere bacteriestam. Ondanks de interesse zijn faagbibliotheken nog steeds relatief klein in vergelijking met die voor bacteriën. Om ervoor te zorgen dat ze een geaccepteerde behandeling worden, zal er nog veel meer onderzoek moeten gebeuren.

Een ding dat faagonderzoekers hoop geeft, is de groeiende interesse in hun vakgebied vanwege intensivering resistentie tegen antibiotica rond de wereld. Infecties die vroeger met één antibioticum werden behandeld, worden nu resistent tegen meerdere medicijnen. Fagen zijn echter niet gemakkelijk te gebruiken als behandeling en komen met meerdere uitdagingen. Het kost bijvoorbeeld tijd om de juiste faag te isoleren en te vinden die elk type bacterie kan doden.

Er zijn voordelen aan het gebruik van fagen in plaats van traditionele antibiotica. Fagen vallen de cellen van een mens niet aan en zijn zeer specifiek voor bacteriën. Ze zouden het darmmicrobioom niet verstoren en spijsverteringsproblemen veroorzaken zoals typische antibiotica. Fagen werken ook op antibioticaresistente bacteriën, en het is moeilijker voor bacteriën om resistentie tegen fagen te ontwikkelen omdat hun cellen worden vernietigd. Faagtherapie heeft veel potentie als gepersonaliseerde behandeling in de toekomst.