Audzēja slāpētāja gēni: kas tas ir?

Vēzis ir sarežģīts ģenētisks traucējums, kam piemīt ievērojama mainība, norāda Nacionālais vēža institūts. Mantotās vai iegūtās ģenētiskās mutācijas var izraisīt šūnu šķēršļus, padarot normālas šūnas par neregulētām masveida šūnu ražošanas rūpnīcām.

Neierobežota šūnu augšana veicina dabisko šūnu cikls, kas var izraisīt cilvēka vēža veidošanos, ja vien audzēja nomācošie gēni iejaukties.

TL; DR (pārāk ilgi; Nelasīju)

Audzēja nomācošie gēni ir ķermeņa dabiskā armija pret audzēju un vēža progresēšanu. Veselīgi audzēju nomācoši gēni darbojas, lai regulētu šūnu aktivitāti. Mutēti vai trūkst audzēju nomācoši gēni palielina audzēja veidošanās risku.

Cilvēka ķermeņa somatiskajās šūnās ir tūkstošiem gēnu, kas parasti atrodas 46 hromosomās. Ģenētiskais materiāls DNS nosaka iedzimtas īpašības, tostarp retas gēni par vēzi. Molekulārā līmenī gēni darbojas, sintezējot olbaltumvielas, kas kontrolē šūnu diferenciāciju, augšanu, reprodukciju un ilgmūžību.

Somatisks mutācijas izraisīt jauna veida olbaltumvielu ražošanu, kas var būt

Vēža audzēji rodas negatīvu gēnu mutāciju rezultātā, kuras šūnas replikē. Mainītas olbaltumvielu secības nosūta kļūdainus ziņojumus uz šūnu, kas traucē normālu darbību. Kad notiek mutācijas, parastie audzēja nomācošie gēni dažkārt var noteikt skarto šūnu DNS bojājumus vai iznīcināšanai iznīcināt karogu ar neatgriezeniski bojātām šūnām.

Audzēja nomācošo gēnu mutācijas var izraisīt patoloģisku šūnu augšanu un audzēja veidošanos. Noteiktas iedzimtas mutācijas, piemēram, BRCA1 un BRCA2, ir saistīti, piemēram, ar lielāku krūts vēža risku. Vēža šūnu izplatīta mutācija nav vai tā ir traucēta 53. lppgēns.

Kodols darbojas kā šūnas komandcentrs, kontrolējot gēnu ekspresiju un šūnu dalīšanos. Šūnu augšanas ātrumu nosaka organisma vecums, stāvoklis un mainīgās vajadzības. Protonkogēni palīdzēt šūnām sadalīties normālā veidā. Pret sadalīšanās audzēju nomācošie gēni, izmantojot dažādas stratēģijas, novērš aizaugšanu.

Onkogēni var izraisīt šūnas nepastāvīgu augšanu un nekontrolēšanu. Ātra, neregulēta šūnu augšana ir saistīta ar audzēja veidošanos. Vēzis var rasties arī tad, kad tiek izslēgti audzēja nomākšanas gēni, padarot ķermeni neaizsargātu pret kaitīgām ģenētiskām mutācijām.

Cilvēka ķermenī ir aptuveni 250 onkogēniun700 audzēja nomācošie gēni kas regulē šūnu darbību, saskaņā ar 2015. gada rakstu EBioMedicine.

Piemēram, p21CIP ir a kināzes inhibitors kurai ir aktīva loma audzēja nomākšanā. Konkrēti, p21CIP var nomākt audzēja augšanu, atjaunot bojāto DNS un kavēt šūnu nāvi no audu bojājumu rašanās.

Tā kā vēzis ir ģenētiska slimība, uzkrātās mutācijas visā dzīves laikā palielina audzēja veidošanās varbūtību. Vēža audzēja šūnas ir “ģenētiska vilciena vraks”, kas sastāv no patogēnām šūnu mutācijām, gēnu saplūšanas un patoloģiskas gēnu ekspresijas, kā aprakstīts EBioMedicine. Audzēja nomācošie gēni var palīdzēt šūnai reaģēt uz mutācijām pirms izdalītas un nodotas izmainītas DNS.

Audzēja nomākšanas gēnu aizsargājošās darbības var ietvert:

• Bojāto šūnu dalīšanās kavēšana
• Mutējošas / bojātas DNS atjaunošana 
• Nepareizu šūnu likvidēšana 

Piemēram, p53 proteīns ir audzēja nomācošais gēns - kartēts 17. hromosomā -, kas kodē olbaltumvielas, kas iesaistītas šūnu regulācijā. Tas darbojas, saistoties ar noteiktu reģiona DNS, kas stimulē p21 olbaltumvielu ražošanu, kas pēc tam kavē nekontrolētu šūnu dalīšanos un ar to saistītos audzējus.

APC proteīns ko APC gēnu partneri veido ar citiem šūnā esošajiem proteīniem, lai pārvaldītu šūnu funkcijas. APC tiek uzskatīts par audzēja slāpētāju, jo APC neļauj šūnām dalīties pārāk ātri un uzrauga sekojošo hromosomu skaitu šūnu dalīšanās. APC gēna mutācijas var palielināt polipu un resnās zarnas vēža risku.

Cilvēka ķermenis aizsargā sevi, iznīcinot mutācijas vai bojātas šūnas, kas ir potenciāli kaitīgas. Šo procesu sauc apoptoze, ieprogrammētas šūnu nāves veids.

Audzēja nomācošās olbaltumvielas darbojas kā sargi, kas pārtrauc potenciālos draudus. Audzēja nomācošais gēns p53 kodē olbaltumvielas, kas, piemēram, liek bojātajām šūnām pašiznīcināties.

BCL-2, kas atrodas 18. hromosomā, ir proto-onkogēns, kas uztur līdzsvaru starp dzīvajām un mirstošajām šūnām. Olbaltumvielu apakšgrupām ir pro- vai anti-apoptotiska funkcija. BCL-2 gēna mutācijas var izraisīt vēzi, piemēram, leikēmiju un limfomu.

The Audzēja nekrozes faktors (TNF) gēns kodē citokīna proteīnu, kas iesaistīts iekaisuma regulēšanā. TNF piedalās apoptozē, šūnu diferenciācija un autoimūnas slimības. TNF makrofāgos var iznīcināt noteiktus vēža šūnu veidus audzējos.

Šūnas ir ierobežotas un pēc atkārtotas šūnu dalīšanās galu galā nonāk novecošanās procesā. Senescence ir apcietinātas izaugsmes periods. Kad šūnas nonāk novecošanās stadijā, tās pārtrauc dalīšanos, lai apturētu novecojušas, bojātas ģenētiskais materiāls no nodošanas meitas kamerām.

Ja šūnas, kurām, domājams, ir novecošanās, turpina dalīties, tas var veicināt audzēja augšanu. Novecošanās laikā nobriedušas šūnas uzkrājas un izdala iekaisuma ķīmiskās vielas blakus esošajos audos, kas palielina ar vecumu saistītu slimību, piemēram, vēža, risku.

Narkotiku atklāšana, lai novecinātu ļaundabīgās šūnas novecošanā un samazinātu to iekaisuma ķīmisko vielu sekrēciju, var paplašināt vēža ārstēšanas iespējas.

No ciklīna atkarīgās kināzes (CDK1, CDK2) ir olbaltumvielas, kas iesaistītas šūnu augšanā. CDK inhibitori arestēt šūnu dalīšanos un ir potenciāls “kļūt par svarīgiem ieročiem cīņā pret vēzi”, teikts 2015. gada rakstā Molekulārā farmakoloģija.

CDK inhibitoriem varētu būt nozīme audzēju palēnināšanā un vēža šūnu bojāejas izraisīšanā. Tomēr audzēja DNS mainīgums apgrūtina tādu audzēja specifisko zāļu projektēšanu, kuras darbojas visi audzēji _._

Cietajiem audzējiem nepieciešams bagātīgs ēdiens un skābeklis. Audzēju audzēji sākas ar savu asinsvadu izveidi, lai nodrošinātu degvielu - šo procesu sauc angiogeneze. Ķīmiskie signāli stimulē jaunu asinsvadu veidošanos, tādējādi nodrošinot bagātīgu barības vielu piegādi audzēja šūnu pavairošanai.

Pēc tam audzēju paplašināšanās var izraisīt metastāzes vai pārvietoties uz citām ķermeņa vietām un izrādīties letāla. Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta datiem tiek pārbaudītas daudzsološas jaunas zāles, lai novērstu audzēja angiogenēzi un badotu audzēju. Šī pieeja vēža ārstēšanai ir vērsta uz asins piegādi, nevis pašu audzēju.

The PTEN gēns aktivizējas fermenti kas palīdz kontrolēt šūnu augšanu un novērš audzēja veidošanos. Citas funkcijas ietver angiogenezes, šūnu kustības un apoptozes kontroli. Ir pierādīts, ka p53 olbaltumviela kavē angiogenēzi audzēja veidošanā, taču mehānisms nav labi izprotams.

Audzēja slāpētāju gēni ne vienmēr uzvar, karojot pret vēzi. Citas mutācijas varētu nozīmēt, ka gēni ir apklusināti vai mazāk aktīvi.

Kad vēzis iebrūk ķermenī, audzēja nomākšanas gēni var tikt inaktivēti olbaltumvielu līmenī un padarīti neaizsargāti. Agresīvi vēži var izraisīt pat audzēja nomācošo gēnu izmiršanu no genoma.

Turklāt "labi" gēni var kļūt negodīgi. Piemēram, retinoblastomas proteīns (pRB) ir audzēju nomākšana, bloķējot patoloģisku šūnu augšanu. Tomēr mutācija pRB gēnā faktiski var notikt noved pie nekontrolēta šūnu augšana un biežāki audzēju gadījumi.

Alfrēds Knudsens, jaunākais, 1971. gadā publicēja savu “divu sitienu” hipotēzi, balstoties uz pētījumiem par iedzimtiem un nepārmantotiem bērnības retinoblastomas (acu vēža) gadījumiem. Knudsons novēroja, ka audzēji attīstījās tikai tad, kad abas RB1 gēna kopijas šūnās trūkst vai ir bojātas.

Viņš secināja, ka mutācijas gēns bija recesīvs, un viens veselīgs gēns varētu darboties kā audzēja nomācējs.

Nacionālais vēža institūts lēš, ka vairāk nekā 100 vēža veidi rodas cilvēkiem. Visbiežāk sastopamie veidi ir karcinomas - vēzis, kas rodas epitēlija šūnās. Šajā kategorijā ietilpst daudzi pazīstami vēža veidi:

• Dziedzeru audi: Krūts, prostatas un resnās zarnas vēzis.
  
• Bāzes šūnas: Vēzis ādas ārējā slānī.
  
• Plakanās šūnas: Vēzis dziļi ādā; atrodams arī noteiktu orgānu oderējumā.
  
• Pārejas šūnas: Vēzis urīnpūšļa, nieru un dzemdes gļotādās.
  

Citi vēža veidi ir mīksto audu sarkoma, plaušu vēzis, mieloma, melanoma un smadzeņu vēzis. Li-Fraumeni sindroms ir iedzimta nosliece uz retiem vēžiem, ko izraisa p53 mutācija.

Bez funkcionējošiem p53 proteīniem pacientiem ir lielāks risks saslimt ar vairāku veidu vēzi.