P53 (TP53) Proteina tumorale: funzione, mutazione

Proteina tumorale 53, più comunemente noto come p53, è un prodotto proteico di un tratto di acido desossiribonucleico (DNA) sul cromosoma 17 nell'uomo e altrove in altri organismi eucarioti.

È un fattore di trascrizione, nel senso che si lega a un segmento di DNA che sta subendo trascrizione in acido ribonucleico messaggero (mRNA).

In particolare, la proteina p53 è una delle più importanti tra le geni oncosoppressori. Se quell'etichetta suona impressionante e piena di speranza, beh, sono entrambe le cose. Infatti, in circa la metà dei casi di cancro umano, p53 è regolato in modo improprio o è in forma mutata.

Una cellula senza abbastanza, o il giusto tipo di, p53 è simile a una squadra di basket o di calcio che gareggia senza il suo miglior difensore; solo dopo che l'elemento non annunciato ma critico è uscito dal mix, l'entità del danno che era stato precedentemente prevenuto o mitigato da quell'elemento diventa pienamente evidente.

Dopo un cellula eucariotica si divide in due cellule figlie identiche, ciascuna geneticamente identica alla madre, inizia il suo ciclo cellulare in

Nel G1, la cellula replica tutti i suoi componenti tranne il suo materiale genetico (i cromosomi che contengono una copia completa del DNA dell'organismo). Nel fase S, la cellula replica i suoi cromosomi. Nel G2, la cella in effetti controlla il proprio lavoro per errori di replica.

Quindi, la cellula entra in mitosi (M fase).

Mitosi è molto più breve dell'interfase e include le fasi di profase, prometafase, metafase, anafase e telofase. (Alcune fonti educative, specialmente quelle più antiche, omettono la prometafase.)

Durante la mitosi, i cromosomi si condensano e si allineano lungo l'asse centrale della cellula e il nucleo si divide in due nuclei figli.

Quindi la cellula nel suo insieme si divide (citochinesi) in due nuove cellule figlie per completare il ciclo.

Il gene p53 codifica per un prodotto che si presenta in "tipo selvaggio" (che, nonostante il nome, significa semplicemente "normale") e forme mutanti.

La proteina wild-type è il prodotto attivo nella soppressione del tumore. Il tipo mutante, tuttavia, non solo è dominante sul tipo selvatico, il che significa che nega la normale funzione di p53, ma può anche essere tumorale.promozione, o oncogeno, da solo.

Pertanto, ereditare una copia mutante del gene mutante p53 e uno del gene soppressore del tumore p53 è più avverso che non avere affatto p53 nel genoma.

La situazione peggiora. I tumori con copie mutate di p53 mostrano resistenza al trattamento chemioterapico convenzionale, quindi non solo l'ereditarietà la mutazione del gene p53 predispone le persone al cancro, rende quei tumori e le cellule tumorali insolitamente difficili da trattare.

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Come funziona p53 la sua magia di soppressione del tumore? Prima di approfondire, è utile sapere cosa fa questo fattore di trascrizione più in generale all'interno cellule, oltre al suo ruolo chiave nell'aiutare a prevenire una quantità incalcolabile di malattie maligne nell'uomo popolazioni.

In condizioni cellulari normali, all'interno della cellula nucleo, la proteina p53 si lega al DNA, che attiva un altro gene per produrre una proteina chiamata p21CIP. Questa proteina che interagisce con un'altra proteina, cdk2, che normalmente stimola divisione cellulare. Quando p21CIP e cdk2 formano un complesso, la cellula si congela in qualsiasi fase o stato di divisione in cui si trova.

Ciò, come si vedrà in dettaglio a breve, è particolarmente pertinente nel passaggio dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.

Il mutante p53, al contrario, non può legarsi efficacemente al DNA e, di conseguenza, p21CIP non può servire nella sua consueta capacità di segnalare la cessazione della divisione cellulare. Di conseguenza, le cellule si dividono senza ritegno e si formano i tumori.

La forma difettosa di p53 è implicata in una varietà di tumori maligni, tra cui il cancro al seno, al colon, alla pelle e altri carcinomi e tumori molto comuni.

Il ruolo di p53 nel cancro è la sua funzione clinicamente più rilevante per ovvie ragioni. Tuttavia, la proteina agisce anche per garantire un buon funzionamento nel vasto numero di divisioni cellulari che si verificano ogni giorno nel corpo umano e che si stanno svolgendo in te in questo momento.

Mentre i confini tra le fasi del ciclo cellulare possono sembrare arbitrari e forse suggerire fluidità, le cellule si dimostrano distinte posti di blocco nel ciclo: punti in cui è possibile affrontare eventuali problemi con la cellula in modo che gli errori non vengano passati alle cellule figlie lungo la linea.

Cioè, una cellula "sceglierebbe" di arrestare la propria crescita e divisione piuttosto che procedere nonostante il danno patologico al suo contenuto.

Ad esempio, la transizione G1/S, subito prima replicazione del DNA si verifica, è considerato un "punto di non ritorno" per la divisione delle cellule. p53 ha la capacità di fermare la divisione cellulare in questa fase, se necessario. Quando p53 viene attivato in questo passaggio, porta alla trascrizione di p21CIP, come descritto sopra.

Quando p21CIP interagisce con cdk2, il complesso risultante può impedire alle cellule di superare il punto di non ritorno.

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Il motivo per cui p53 potrebbe "volere" porre fine alla divisione cellulare ha a che fare con problemi nel DNA della cellula. Le cellule, lasciate a se stesse, non inizieranno a dividersi in modo incontrollato a meno che non ci sia qualcosa che non va nel nucleo, dove il materiale genetico bugie.

La prevenzione delle mutazioni genetiche è una parte fondamentale del controllo del ciclo cellulare. Le mutazioni che vengono trasmesse alle generazioni future di cellule possono guidare una crescita cellulare anormale, come il cancro.

Il danno al DNA è un altro innesco affidabile dell'attivazione di p53. Ad esempio, se viene rilevato un danno al DNA nel punto di transizione G1/S, p53 interromperà la divisione cellulare tramite il meccanismo multiproteico descritto sopra. Ma oltre a partecipare ai consueti checkpoint del ciclo cellulare, p53 può essere chiamato in azione su richiesta, quando la cellula avverte di essere in presenza di minacce all'integrità del DNA.

p53, ad esempio, si attiva quando rileva noto mutageni (insulti fisici o chimici che possono causare mutazioni del DNA). Uno di questi è la luce ultravioletta (UV) del sole e le fonti artificiali di luce solare come i lettini abbronzanti.

Certi tipi di Radiazione UV sono stati solidamente implicati nei tumori della pelle, e quindi quando p53 percepisce che la cellula è vivendo condizioni che potrebbero portare a una divisione cellulare incontrollata, si muove per spegnere il spettacolo di divisione cellulare.

La maggior parte delle cellule non continua a dividersi indefinitamente durante la vita di un organismo.

Proprio come una persona tende ad accumulare segni visibili di "usura" con l'invecchiamento, da rughe e "fegato". macchie" alle cicatrici di interventi chirurgici e lesioni subite in un periodo di decenni, anche le cellule possono accumularsi danno. Nel caso delle cellule, questo assume la forma di mutazioni del DNA accumulate.

I medici sanno da tempo che l'incidenza del cancro tende ad aumentare con l'avanzare dell'età; dato ciò che gli scienziati sanno sulla natura del vecchio DNA e della divisione cellulare, questo ha perfettamente senso.

Questa condizione di aver accumulato danni cellulari legati all'età è chiamata senescenza, e si accumula in tutte le cellule più vecchie nel tempo. Non solo la senescenza di per sé non è problematica, ma normalmente provoca un "ritiro" pianificato da parte delle cellule colpite da un'ulteriore divisione cellulare.

Lo iato dalla divisione cellulare protegge l'organismo perché la cellula non "vuole" rischiare di iniziare a dividersi per poi non potersi fermare a causa dei danni inflitti dalle mutazioni del DNA.

In un certo senso, è come una persona che sa di essere malata di una malattia trasmissibile evitando la folla in modo da non trasmettere ad altri i relativi batteri o virus.

La senescenza è governata da telomeri, che sono segmenti di DNA che si accorciano ad ogni successiva divisione cellulare. Una volta che questi si riducono a una certa lunghezza, la cellula interpreta questo come un segnale per procedere alla senescenza. La via p53 è il mediatore intracellulare che reagisce ai telomeri corti. La senescenza protegge quindi dalla formazione di tumori.

"Morte cellulare sistematica" e "suicidio cellulare" non suonano certamente come termini che implicano circostanze benefiche per le cellule e gli organismi colpiti.

Tuttavia, la morte cellulare programmata, un processo chiamato apoptosi, è effettivamente necessario per la salute dell'organismo perché dispone di cellule che sono particolarmente suscettibili di formare tumori in base alle caratteristiche rivelatrici di queste cellule.

L'apoptosi (dal greco "caduta") si verifica in tutte le cellule eucariotiche sotto la guida di alcuni geni. Risulta nella morte delle cellule che gli organismi percepiscono come danneggiate e quindi un potenziale pericolo. p53 aiuta a regolare questi geni aumentando la loro produzione nelle cellule bersaglio per prepararle all'apoptosi.

L'apoptosi è una parte normale della crescita e dello sviluppo anche quando il cancro e la disfunzione non sono in questione. Sebbene la maggior parte delle cellule possa "preferire" la senescenza all'apoptosi, entrambi i processi sono vitali per preservare il benessere delle cellule.

Sulla base delle informazioni e dell'enfasi precedenti, è chiaro che il compito principale di p53 è prevenire il cancro e la crescita dei tumori. A volte, fattori che non sono direttamente cancerogeni nel senso di danneggiare direttamente il DNA possono comunque aumentare indirettamente il rischio di malattie maligne.

Ad esempio, il papillomavirus umano (HPV) può aumentare il rischio di cancro cervicale nelle donne interferendo con l'attività di p53. Questa e altre scoperte simili sulle mutazioni di p53 sottolineano il fatto che le mutazioni del DNA che possono portare al cancro sono estremamente comune, e se non fosse per il lavoro di p53 e altri soppressori del tumore, il cancro sarebbe straordinariamente Comune.

In breve, un numero molto elevato di cellule in divisione è afflitto da pericolosi errori del DNA, ma la stragrande maggioranza di questi sono resi inefficaci dall'apoptosi, dalla senescenza e da altre misure di salvaguardia contro le cellule incontrollate divisione.

p53 è forse la via cellulare più importante e ben studiata per combattere la piaga letale del cancro e di altre malattie legate al DNA difettoso o ad altri componenti cellulari danneggiati. Ma non è l'unico. Un altro tale percorso è il is Rb (retinoblastoma) percorso.

Sia p53 che Rb vengono messi in marcia da segnali oncogeni, o segni interpretati dalla cellula come predisponenti la cellula al cancro. Questi segnali, a seconda della loro precisa natura, possono ispirare l'up-regulation di p53, Rb o entrambi. Il risultato in entrambi i casi, sia pure attraverso segnali a valle differenti, è l'arresto del ciclo cellulare e un tentativo di riparare il DNA danneggiato.

Quando ciò non è possibile, la cellula viene deviata verso la senescenza o l'apoptosi. Le cellule che sfuggono a questo sistema spesso vanno a formare tumori.

Si può pensare al lavoro di p53 e di altri geni oncosoppressori come alla presa in custodia di un sospetto umano. Dopo un "processo", la cellula colpita viene "condannata" all'apoptosi o alla senescenza se non può essere "riabilitata" durante la detenzione.

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