P53 (TP53) kasvajavalk: funktsioon, mutatsioon

Kasvajavalk 53, laiemalt tuntud kui lk 53, on inimestel ja mujal eukarüootsetes organismides 17. kromosoomis oleva desoksüribonukleiinhappe (DNA) osa valgu produkt.

See on transkriptsioonifaktor, mis tähendab, et see seondub läbiva DNA segmendiga transkriptsioon sisse messenger ribonukleiinhape (mRNA).

Nimelt on p53 valk üks olulisemaid kasvaja supressori geenid. Kui see silt kõlab muljetavaldavalt ja lootustandvalt, siis on see mõlemad. Tegelikult on umbes pooltel inimvähi juhtudest p53 kas valesti reguleeritud või muteerunud kujul.

Rakk, millel puudub piisav p53 või õige liik, sarnaneb korvpalli või jalgpallimeeskonnaga, kes võistleb ilma oma parima kaitsemängijata; Alles pärast seda, kui väljavalimata, kuid kriitiline element on segust väljas, ilmneb täielikult selle elemendi poolt varem takistatud või leevendatud kahju ulatus.

Pärast a eukarüootne rakk jaguneb kaheks identseks tütarrakuks, millest kumbki on geneetiliselt identne emaga, see alustab oma rakutsüklit aastal

Sisse G1, rakk kordab kõiki oma komponente, välja arvatud geneetiline materjal (kromosoomid, mis sisaldavad organismi DNA täielikku koopiat). Sisse S faas, rakk kordab oma kromosoome. Sisse G2, kontrollib tegelikult lahter oma tööd replikatsioonivigade osas.

Seejärel satub rakk mitoosi (M faas).

Mitoos on palju lühem kui interfaas ja see hõlmab ka etappe ennustama, prometafaas, metafaas, anafaas ja telofaas. (Mõnes haridusallikas, eriti vanem, jätab prometafaasi välja.)

Mitoosi ajal kondenseeruvad ja joonduvad kromosoomid mööda raku kesktelge ning tuum jaguneb kaheks tütartuumaks.

Seejärel jaguneb lahter tervikuna (tsütokinees) tsükli lõpuleviimiseks kaheks uueks tütarrakuks.

P53 geen kodeerib toodet, mis on "metsiktüüpi" (mis nimest hoolimata tähendab lihtsalt "normaalset") ja mutantset vormi.

Metsikut tüüpi valk on produkt, mis on aktiivne kasvaja supressioonis. Mutantne tüüp on aga mitte ainult metsiktüüpi domineeriv, mis tähendab, et see eitab normaalset p53 funktsiooni, vaid võib olla isegi kasvajaedendaminevõi onkogeenne, omaette.

Seega on p53 mutantse geeni ühe mutandi koopia ja ühe p53 kasvaja supressori geeni pärimine ebasoodsam kui p53 puudumine teie genoomis üldse.

Asi läheb hullemaks. Mutantsete p53 koopiatega kasvajad näitavad resistentsust tavapärase kemoteraapia suhtes, nii et mitte ainult pärimine p53 geenimutatsioon soodustab inimesi vähki, see muudab need kasvajad ja vähirakud ebatavaliselt raskeks ravima.

Seotud artikkel: 5 hiljutist läbimurret, mis näitavad, miks vähiuuringud on nii olulised

Kuidas töötab p53 oma tuumori pärssimise maagiaga? Enne sellesse sukeldumist on kasulik teada saada, mida see transkriptsioonifaktor üldisemalt teeb rakkudele, lisaks selle võtmerollile, mis aitab ennetada ütlematut hulka pahaloomulisi haigusi inimestel populatsioonid.

Normaalsetes rakutingimustes raku sees tuumseondub p53 valk DNA-ga, mis käivitab teise geeni valgu nimega tootmiseks p21CIP. See valk, mis interakteerub teise valguga, cdk2, mis tavaliselt stimuleerib raku pooldumine. Kui p21CIP ja cdk2 moodustavad kompleksi, rakk külmub ükskõik millises faasis või jagunemisstaadiumis.

Nagu näete varsti üksikasjalikult, on see eriti oluline rakutsükli G1 faasist S faasi üleminekul.

Mutant p53 seevastu ei saa DNA-ga tõhusalt seonduda ja seetõttu ei saa p21CIP toimida oma tavapärases võimaluses anda märku rakkude jagunemise lõppemisest. Selle tagajärjel jagunevad rakud piiranguteta ja moodustuvad kasvajad.

P53 defektne vorm on seotud paljude pahaloomuliste kasvajatega, sealhulgas rinnavähk, käärsoolevähk, nahavähk ja muud väga levinud kartsinoomid ja kasvajad.

P53 roll vähis on selle kliiniliselt kõige olulisem funktsioon ilmsetel põhjustel. Kuid valk toimib ka sujuva toimimise tagamiseks suures arvus rakkude jagunemistes, mis inimkehas esinevad iga päev ja mis avanevad teie sees sel hetkel.

Kuigi rakutsükli etappide vahelised piirid võivad tunduda meelevaldsed ja võivad viidata voolavusele, näitavad rakud selgelt kontrollpunktid tsüklis - punktid, kus saab lahendada kõik lahtriga seotud probleemid, nii et vigu ei edastata tütarrakkudele allapoole.

See tähendab, et rakk "valiks" varem oma kasvu ja jagunemise peatamise, kui jätkaks, hoolimata oma sisu patoloogilisest kahjust.

Näiteks üleminek G1 / S, vahetult enne DNA replikatsioon toimub, peetakse rakkude jagunemise "tagasipöördumiskohaks". p53 suudab vajadusel selles etapis rakkude jagunemise peatada. Kui p53 on selles etapis aktiveeritud, viib see p21CIP transkriptsioonini, nagu eespool kirjeldatud.

Kui p21CIP suhtleb cdk2-ga, võib tekkiv kompleks takistada rakkudel tagasipöördumispunkti läbimist.

Seotud artikkel:Kust on leitud tüvirakud?

Põhjus, miks p53 võib "soovida" rakkude jagunemist lõpetada, on seotud raku DNA probleemidega. Oma kätte jäetud rakud hakkavad kontrollimatult jagunema, välja arvatud juhul, kui tuumas on midagi valesti, kus geneetiline materjal valed.

Geneetiliste mutatsioonide ennetamine on rakutsükli kontrollimise peamine osa. Järgnevatele rakupõlvedele kanduvad mutatsioonid võivad põhjustada rakkude ebanormaalset kasvu, näiteks vähki.

DNA kahjustus on p53 aktivatsiooni teine ​​usaldusväärne käivitaja. Näiteks kui G1 / S üleminekupunktis tuvastatakse DNA kahjustus, peatab p53 rakkude jagunemise ülalkirjeldatud mitme valgu mehhanismi kaudu. Kuid lisaks osalemisele tavalistes rakutsükli kontrollpunktides, võib p53 kutsuda nõudmisel tegutsema, kui rakk tajub, et see on DNA terviklikkust ohustavate ohtude juures.

Näiteks aktiveerub p53, kui see tuvastatakse mutageenid (füüsikalised või keemilised solvangud, mis võivad põhjustada DNA mutatsioonid). Üks neist on ultraviolettvalgus (UV) päikesest ja kunstlikud päikesevalgusallikad, näiteks solaariumid.

Teatud tüüpi UV-kiirgus on tugevalt seotud naha vähkidega ja seega, kui p53 tajub, et rakk on kogedes tingimusi, mis võivad viia kontrollimata rakujagunemiseni, liigub see rakujagunäitus.

Enamik rakke ei jagu lõputult kogu organismi elu jooksul.

Nii nagu inimesel kipub vananedes kogunema nähtavaid "kulumise" märke, alates kortsudest ja "maksast" aastakümnete jooksul tekkinud operatsioonide ja vigastuste armid, võivad ka rakud koguneda kahju. Rakkude puhul toimub see kogunenud DNA mutatsioonidena.

Arstid on juba ammu teadnud, et vähi esinemissagedus kipub vanuse kasvades suurenema; Arvestades teadlaste teadmisi vana DNA olemuse ja rakkude jagunemise kohta, on see täiesti mõistlik.

Seda vanusega seotud rakukahjustuste kuhjumise tingimust nimetatakse vananemineja see koguneb aja jooksul kõigisse vanematesse rakkudesse. Mitte ainult vananemine iseenesest ei ole problemaatiline, vaid tavaliselt provotseerib see mõjutatud rakkude kavandatud "pensionile jäämise" rakkude edasisest jagunemisest.

Rakkude jagunemise vaheaeg kaitseb organismi, kuna rakk ei taha "riskida" jagunemisega ja ei suuda siis DNA mutatsioonide põhjustatud kahjustuste tõttu peatuda.

Mõnes mõttes on see selline, et inimene, kes teab, et on haige nakkushaigusega, väldib rahvahulki, et mitte levitada vastavaid baktereid ega viirusi teistele.

Põlvust reguleerib telomeerid, mis on DNA segmendid, mis muutuvad järjestikuse rakkude jagunemise korral lühemaks. Kui need on teatud pikkuseks kahanenud, tõlgendab rakk seda signaalina vananemisele liikumiseks. P53 rada on rakusisene vahendaja, mis reageerib lühikestele telomeeridele. Niisiis kaitseb põlvkond kasvajate tekke eest.

"Süstemaatiline rakusurm" ja "raku enesetapp" ei kõla kindlasti mõistetena, mis viitavad mõjutatud rakkudele ja organismidele kasulikesse oludesse.

Kuid programmeeritud rakusurm, protsessi nn apoptoos, on organismi tervisele tegelikult vajalik, kuna see hävitab rakke, mis moodustavad nende rakkude märgulikkuse põhjal eriti tõenäolise kasvaja.

Apoptoos (kreeka keeles "ärakukkumine") esineb kõigis eukarüootsetes rakkudes teatud geenide juhendamisel. Selle tulemuseks on rakkude surm, mida organismid tajuvad kahjustatuna ja seetõttu potentsiaalseks ohuks. p53 aitab neid geene reguleerida, suurendades nende väljundit sihtrakkudes, et neid apoptoosi tekitada.

Apoptoos on kasvu ja arengu normaalne osa isegi siis, kui vähk ja düsfunktsioonid pole probleemiks. Kuigi enamik rakke võib "eelistada" vananemist apoptoosile, on mõlemad protsessid rakkude heaolu säilitamiseks üliolulised.

Eeltoodud teabe ja rõhuasetuse põhjal on see ülal, selge, et p53 peamine ülesanne on ennetada vähki ja kasvajate kasvu. Mõnikord võivad tegurid, mis ei ole otseselt kantserogeensed DNA otsese kahjustamise mõttes, siiski kaudselt suurendada pahaloomuliste haiguste riski.

Näiteks võib inimese papilloomiviirus (HPV) suurendada emakakaelavähi riski naistel, häirides p53 aktiivsust. See ja sarnased leiud p53 mutatsioonide kohta rõhutavad asjaolu, et DNA mutatsioonid, mis võivad põhjustada vähki, on äärmiselt tavaline ja kui see poleks olnud p53 ja teiste tuumori supressorite töö, oleks vähk erakordselt tavaline tavaline.

Lühidalt öeldes on väga paljudel jagunevatel rakkudel ohtlikud DNA-vead, kuid valdav enamus neist need muudetakse ebaefektiivseks apoptoosi, vananemise ja muude kontrollimatute rakkude vastu suunatud kaitsemeetmete abil jaotus.

p53 on võib-olla kõige olulisem ja paremini uuritud rakutee vähi ja teiste vigase DNA või muude kahjustatud rakukomponentidega seotud haiguste surmava nuhtluse vastu võitlemiseks. Kuid see pole ainus. Teine selline rada on Rb (retinoblastoom) rada.

Nii p53 kui ka Rb lüüakse käiku onkogeensed signaalidvõi märke, mida rakk tõlgendab rakku eelsoodumuseks vähile. Need signaalid võivad sõltuvalt nende täpsest olemusest inspireerida p53, Rb või mõlema ülesreguleerimist. Mõlemal juhul, ehkki erinevate allavoolusignaalide kaudu, on tulemuseks rakutsükli peatamine ja katse DNA-d parandada kahjustatud DNA-d.

Kui see pole võimalik, lükatakse rakk edasi kas vananemise või apoptoosi suunas. Sellest süsteemist kõrvale hiilivad rakud moodustavad sageli kasvajaid.

Võite mõelda p53 ja teiste kasvaja supresseerivate geenide tööle kui inimese kahtlusaluse vahi alla võtmisele. Pärast "kohtuprotsessi" mõistetakse kahjustatud rakk apoptoosi või vananemisele, kui seda ei saa vahi all olles "taastada".

Seotud artikkel:Aminohapped: funktsioon, struktuur, tüübid