P53 (TP53) Tumorprotein: Funktion, Mutation

Tumorprotein 53, besser bekannt als p53, ist ein Proteinprodukt eines Abschnitts von Desoxyribonukleinsäure (DNA) auf Chromosom 17 beim Menschen und anderswo in anderen eukaryotischen Organismen.

Es ist ein Transkriptionsfaktor, was bedeutet, dass es an ein DNA-Segment bindet, das gerade durchläuft Transkription in Botenstoff-Ribonukleinsäure (mRNA).

Insbesondere das p53-Protein ist eines der wichtigsten Proteine Tumorsuppressorgene. Wenn dieses Label beeindruckend und hoffnungsvoll klingt, dann ist es beides. Tatsächlich wird p53 in etwa der Hälfte der Krebsfälle beim Menschen entweder falsch reguliert oder liegt in einer mutierten Form vor.

Eine Zelle ohne genügend oder die richtige Art von p53 ist vergleichbar mit einer Basketball- oder Fußballmannschaft, die ohne ihren besten Defensivspieler antritt; erst nachdem das unangekündigte, aber kritische Element aus der Mischung ist, wird das Ausmaß des Schadens, der zuvor durch dieses Element verhindert oder gemildert wurde, vollständig sichtbar.

Nach einer Eukaryotische Zelle teilt sich in zwei identische Tochterzellen, jede genetisch identisch mit der Mutter, es beginnt seinen Zellzyklus in Zwischenphase. Interphase wiederum beinhaltet eigentlich drei Stufen: G1 (erste Lückenphase), S (Synthesephase) und G2 (zweite Lückenphase).

Im G1, repliziert die Zelle alle ihre Bestandteile mit Ausnahme ihres genetischen Materials (die Chromosomen, die eine vollständige Kopie der DNA des Organismus enthalten). Im S-Phase, repliziert die Zelle ihre Chromosomen. Im G2, überprüft die Zelle tatsächlich ihre eigene Arbeit auf Replikationsfehler.

Dann tritt die Zelle in die Mitose ein (M-Phase).

Mitose ist viel kürzer als die Interphase und umfasst die Phasen von prophase, Prometaphase, Metaphase, Anaphase und Telophase. (Einige Bildungsquellen, insbesondere ältere, lassen die Prometaphase weg.)

Während der Mitose kondensieren die Chromosomen und richten sich entlang der Mittelachse der Zelle aus, und der Zellkern teilt sich in zwei Tochterkerne.

Dann teilt sich die Zelle als Ganzes (Zytokinese) in zwei neue Tochterzellen, um den Zyklus abzuschließen.

Das p53-Gen kodiert für ein Produkt, das in "Wildtyp" (was trotz des Namens einfach "normal" bedeutet) und in mutierten Formen erhältlich ist.

Das Wildtyp-Protein ist das Produkt, das bei der Tumorsuppression aktiv ist. Der mutierte Typ ist jedoch nicht nur dominant gegenüber dem Wildtyp, was bedeutet, dass er die normale p53-Funktion negiert, sondern er kann sogar tumor-Förderung, oder onkogen, allein.

Daher ist die Vererbung einer mutierten Kopie des mutierten p53-Gens und eines des p53-Tumorsuppressorgens nachteiliger, als wenn Sie überhaupt kein p53 in Ihrem Genom haben.

Es wird schlimmer. Tumore mit mutierten p53-Kopien zeigen eine Resistenz gegenüber konventioneller Chemotherapie, sodass nicht nur die Vererbung Die Mutation des p53-Gens prädisponiert Menschen für Krebs, es macht diese Tumore und Krebszellen ungewöhnlich schwer zu behandeln.

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Wie funktioniert p53 seine Tumorsuppressionsmagie? Bevor Sie sich damit befassen, ist es hilfreich zu erfahren, was dieser Transkriptionsfaktor im Allgemeinen innerhalb von. tut Zellen, zusätzlich zu seiner Schlüsselrolle bei der Vorbeugung einer unermesslichen Anzahl bösartiger Erkrankungen beim Menschen Bevölkerungen.

Unter normalen Zellbedingungen, innerhalb der Zelle Kern, p53-Protein bindet an DNA, was ein anderes Gen dazu veranlasst, ein Protein namens. zu produzieren p21CIP. Dieses Protein, das mit einem anderen Protein interagiert, cdk2, die normalerweise stimuliert Zellteilung. Wenn p21CIP und cdk2 einen Komplex bilden, wird die Zelle in jeder Phase oder in welchem ​​Teilungszustand sie sich befindet eingefroren.

Dies ist, wie Sie in Kürze im Detail sehen werden, besonders beim Übergang von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus relevant.

Im Gegensatz dazu kann mutantes p53 nicht effektiv an DNA binden, und als Ergebnis kann p21CIP nicht in seiner üblichen Fähigkeit dazu dienen, das Aufhören der Zellteilung zu signalisieren. Als Folge teilen sich Zellen ungehindert und es bilden sich Tumore.

Die defekte Form von p53 ist an einer Vielzahl von malignen Erkrankungen beteiligt, einschließlich Brustkrebs, Dickdarmkrebs, Hautkrebs und anderen sehr häufigen Karzinomen und Tumoren.

Die Rolle von p53 bei Krebs ist aus offensichtlichen Gründen seine klinisch relevanteste Funktion. Das Protein sorgt aber auch für ein reibungsloses Funktionieren der unzähligen Zellteilungen, die täglich im menschlichen Körper stattfinden und sich in diesem Moment in Ihnen entfalten.

Während die Grenzen zwischen den Stadien des Zellzyklus willkürlich erscheinen und vielleicht auf Fluidität hindeuten, zeigen Zellen unterschiedliche Kontrollpunkte im Zyklus – Punkte, an denen Probleme mit der Zelle angegangen werden können, damit Fehler nicht an Tochterzellen auf der ganzen Linie weitergegeben werden.

Das heißt, eine Zelle würde eher "beschließen", ihr eigenes Wachstum und ihre Teilung zu stoppen, als trotz pathologischer Schädigung ihres Inhalts fortzufahren.

Zum Beispiel der G1/S-Übergang, direkt vor DNA Replikation auftritt, gilt als "Punkt ohne Wiederkehr" für die Zellteilung. p53 hat die Fähigkeit, die Zellteilung in diesem Stadium bei Bedarf zu stoppen. Wenn p53 in diesem Schritt aktiviert wird, führt dies zur Transkription von p21CIP, wie oben beschrieben.

Wenn p21CIP mit cdk2 interagiert, kann der resultierende Komplex verhindern, dass Zellen den Point of No Return passieren.

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Der Grund, warum p53 die Zellteilung stoppen "wollen", hat mit Problemen in der DNA der Zelle zu tun. Zellen, die sich selbst überlassen sind, werden sich nicht unkontrolliert teilen, es sei denn, im Zellkern stimmt etwas nicht Genmaterial Lügen.

Die Verhinderung genetischer Mutationen ist ein wichtiger Bestandteil der Kontrolle des Zellzyklus. Mutationen, die an zukünftige Zellgenerationen weitergegeben werden, können ein abnormales Zellwachstum wie Krebs auslösen.

DNA-Schäden sind ein weiterer zuverlässiger Auslöser der p53-Aktivierung. Wenn beispielsweise am G1/S-Übergangspunkt ein DNA-Schaden nachgewiesen wird, stoppt p53 die Zellteilung über den oben beschriebenen Multi-Protein-Mechanismus. Aber abgesehen von der Teilnahme an üblichen Zellzyklus-Checkpoints kann p53 bei Bedarf in Aktion gerufen werden, wenn die Zelle spürt, dass die DNA-Integrität gefährdet ist.

p53 wird beispielsweise aktiviert, wenn es bekannte. erkennt Mutagene (physikalische oder chemische Beleidigungen, die zu DNA-Mutationen). Eine davon ist ultraviolettes (UV) Licht der Sonne und künstliche Sonnenlichtquellen wie Solarien.

Bestimmte Arten von UV-Strahlung fest mit Hautkrebs in Verbindung gebracht wurden, und daher wenn p53 wahrnimmt, dass die Zelle unter Bedingungen, die zu einer unkontrollierten Zellteilung führen könnten, bewegt es sich, um die Zellteilung zeigen.

Die meisten Zellen teilen sich während des gesamten Lebens eines Organismus nicht unbegrenzt weiter.

So wie ein Mensch mit dem Altern dazu neigt, sichtbare Anzeichen von "Verschleiß" zu bilden, von Falten und "Leber" Flecken" bis hin zu Narben durch jahrzehntelange Operationen und Verletzungen können sich auch Zellen ansammeln Beschädigung. Bei Zellen handelt es sich um akkumulierte DNA-Mutationen.

Ärzte wissen seit langem, dass die Krebsinzidenz mit zunehmendem Alter tendenziell ansteigt; Angesichts dessen, was Wissenschaftler über die Natur alter DNA und Zellteilung wissen, ist dies durchaus sinnvoll.

Dieser Zustand, in dem sich altersbedingte Zellschäden angehäuft haben, nennt man Altern, und es baut sich im Laufe der Zeit in allen älteren Zellen auf. Die Seneszenz an sich ist nicht nur unproblematisch, sondern provoziert normalerweise einen geplanten „Ausstieg“ betroffener Zellen von der weiteren Zellteilung.

Die Unterbrechung der Zellteilung schützt den Organismus, weil die Zelle nicht riskieren will, mit der Teilung zu beginnen und dann aufgrund der Schäden durch DNA-Mutationen nicht mehr aufhören zu können.

In gewisser Weise ist dies so, als ob eine Person, die weiß, dass sie an einer übertragbaren Krankheit leidet, Menschenansammlungen meidet, um die relevanten Bakterien oder Viren nicht auf andere zu übertragen.

Seneszenz wird beherrscht von Telomere, das sind DNA-Abschnitte, die mit jeder aufeinanderfolgenden Zellteilung kürzer werden. Sobald diese auf eine bestimmte Länge schrumpfen, interpretiert die Zelle dies als Signal, um in die Seneszenz überzugehen. Der p53-Weg ist der intrazelluläre Mediator, der auf kurze Telomere reagiert. Die Seneszenz schützt somit vor der Bildung von Tumoren.

„Systematischer Zelltod“ und „Zellselbstmord“ klingen sicherlich nicht nach Begriffen, die für die betroffenen Zellen und Organismen vorteilhafte Umstände implizieren.

Der programmierte Zelltod, ein Prozess namens Apoptose, ist eigentlich für die Gesundheit des Organismus notwendig, weil er über Zellen verfügt, die aufgrund der verräterischen Eigenschaften dieser Zellen besonders anfällig für Tumorbildung sind.

Apoptose (aus dem Griechischen für „wegfallen“) tritt in allen eukaryontischen Zellen unter der Führung bestimmter Gene auf. Es führt zum Absterben von Zellen, die der Organismus als geschädigt und damit als potenziell gefährlich empfindet. p53 hilft, diese Gene zu regulieren, indem es ihren Output in Zielzellen erhöht, um sie für die Apoptose vorzubereiten.

Apoptose ist ein normaler Teil des Wachstums und der Entwicklung, auch wenn es nicht um Krebs und Funktionsstörungen geht. Während die meisten Zellen die Seneszenz gegenüber der Apoptose "bevorzugen", sind beide Prozesse für die Erhaltung des Wohlbefindens der Zellen von entscheidender Bedeutung.

Auf der Grundlage der vorstehenden Informationen und Hervorhebungen ist oben klar, dass die Hauptaufgabe von p53 darin besteht, Krebs und das Wachstum von Tumoren zu verhindern. Manchmal können Faktoren, die nicht direkt krebserregend im Sinne einer direkten DNA-schädigenden Wirkung sind, dennoch indirekt das Risiko einer malignen Erkrankung erhöhen.

Beispielsweise kann das humane Papillomavirus (HPV) das Risiko für Gebärmutterhalskrebs bei Frauen erhöhen, indem es die Aktivität von p53 stört. Diese und ähnliche Erkenntnisse über p53-Mutationen unterstreichen die Tatsache, dass DNA-Mutationen, die zu Krebs führen können, extrem häufig, und ohne die Arbeit von p53 und anderen Tumorsuppressoren wäre Krebs außergewöhnlich cancer verbreitet.

Kurz gesagt, eine sehr hohe Anzahl von sich teilenden Zellen ist von gefährlichen DNA-Fehlern geplagt, aber die überwiegende Mehrheit der diese werden durch Apoptose, Seneszenz und andere Schutzmaßnahmen gegen unkontrollierte Zellen unwirksam gemacht Einteilung.

p53 ist vielleicht der wichtigste und am besten untersuchte zelluläre Weg zur Bekämpfung der tödlichen Geißel von Krebs und anderen Krankheiten, die auf fehlerhafter DNA oder anderen beschädigten Zellkomponenten beruhen. Aber es ist nicht das einzige. Ein anderer solcher Weg ist der Rb (Retinoblastom) Weg.

Sowohl p53 als auch Rb werden in Gang gesetzt von onkogene Signaleoder Anzeichen, die von der Zelle als prädisponierend für Krebs interpretiert werden. Diese Signale können je nach ihrer genauen Natur die Hochregulierung von p53, Rb oder beiden anregen. Das Ergebnis in beiden Fällen, wenn auch durch unterschiedliche nachgeschaltete Signale, ist der Zellzyklusarrest und ein Versuch, die DNA beschädigter DNA zu reparieren.

Wenn dies nicht möglich ist, wird die Zelle entweder in Richtung Seneszenz oder Apoptose verschoben. Zellen, die sich diesem System entziehen, bilden oft Tumore.

Sie können sich die Arbeit von p53 und anderen Tumorsuppressorgenen so vorstellen, als würden Sie einen menschlichen Verdächtigen in Gewahrsam nehmen. Nach einem „Versuch“ wird die betroffene Zelle zur Apoptose oder Seneszenz „verurteilt“, wenn sie während der Haft nicht „rehabilitiert“ werden kann.

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