Tumor Suppressor Gener: Hvad er det?

Kræft er en kompleks genetisk lidelse, der viser betydelig variation i henhold til National Cancer Institute. Arvelige eller erhvervede genetiske mutationer kan få celler til at blive haywire og omdanne normale celler til uregulerede fabrikker til massecelleproduktion.

Ubegrænset cellevækst opløfter det naturlige cellecyklus, som kan føre til menneskelig kræftdannelse, medmindre tumorundertrykkende gener intervenere.

TL; DR (for lang; Har ikke læst)

Tumorundertrykkelsesgener er kroppens naturlige hær mod tumor- og kræftprogression. Sunde tumorundertrykkende gener fungerer til at regulere celleaktivitet. Muterede eller manglende tumorsuppressorgener øger risikoen for tumordannelse.

De menneskelige legems somatiske celler indeholder tusinder af gener, der normalt er placeret på 46 kromosomer. Genetisk materiale i DNA bestemmer arvelige egenskaber, herunder sjældne gener for kræft. På molekylært niveau virker gener ved at syntetisere proteiner, der styrer celledifferentiering, vækst, reproduktion og lang levetid.

Somatisk mutationer give anledning til produktion af en ny type protein, der kan være nyttigt, ubetydeligt eller skadeligt til organismenes tilpasning og overlevelse.

Kræftformede tumorer resultat af ugunstige genmutationer replikeret af cellerne. Ændrede proteinsekvenser sender defekte meddelelser til cellen, der forstyrrer normal drift. Når der opstår mutationer, kan normale tumorundertrykkende gener undertiden rette DNA-beskadigelse af berørte celler eller markere irreparabelt beskadigede celler til destruktion.

Mutationer til tumorundertrykkende gener kan resultere i unormal cellevækst og tumordannelse. Visse nedarvede mutationer, såsom BRCA1 og BRCA2, er for eksempel forbundet med en højere risiko for brystkræft. En almindelig mutation i kræftceller er fraværende eller svækket p53gen.

Kernen fungerer som celleens kommandocenter og styrer genekspression og celledeling. Cellevækst bestemmes af organismenes alder, tilstand og skiftende behov. Proto-onkogener hjælpe celler med at opdele på en normal måde. Anti-division tumorsuppressorgener forhindrer overvækst gennem forskellige strategier.

Onkogener kan få cellen til at vokse uregelmæssigt og ude af kontrol. Hurtig, ureguleret vækst af celler er forbundet med tumordannelse. Kræft kan også forekomme, når tumorundertrykkelsesgener slukkes, hvilket efterlader kroppen sårbar over for skadelige genetiske mutationer.

Inden for menneskekroppen er der ca. 250 onkogenerog700 tumorundertrykkende gener der regulerer cellefunktion, ifølge en artikel fra 2015 i EBioMedicine.

For eksempel er p21CIP en kinasehæmmer der spiller en aktiv rolle i tumorsuppression. Specifikt kan p21CIP undertrykke tumorvækst, reparere beskadiget DNA og hæmme celledød fra at forårsage vævsskade.

Fordi kræft er en genetisk sygdom, øger akkumulerede mutationer gennem hele livet oddsen for tumordannelse. Kræftformede tumorceller er et ”genetisk togvrag”, der består af patogene cellemutationer, genfusioner og unormalt genekspression, som beskrevet i EBioMedicine. Tumorundertrykkelsesgener kan hjælpe cellen med at reagere på mutationer inden opdeling og videreføring af ændret DNA.

Beskyttende handlinger af tumorundertrykkelsesgener kan omfatte:

• Hæmmer delingen af ​​beskadigede celler
• Reparation af muteret / beskadiget DNA 
• Fjernelse af celler, der ikke fungerer 

For eksempel, p53 protein er et tumorundertrykkende gen - kortlagt på det 17. kromosom - der koder for protein involveret i celleregulering. Det virker ved at binde til et specifikt region-DNA, som stimulerer produktionen af ​​p21-proteinet, som efterfølgende hæmmer ukontrolleret celledeling og relaterede tumorer.

APC-protein lavet af APC-genet partnere med andre proteiner i cellen for at styre cellulære funktioner. APC betragtes som en tumorundertrykker, fordi APC holder celler i at dele sig for hurtigt og overvåger antallet af kromosomer, der følger celledeling. Mutationer til APC-genet kan øge risikoen for polypper og tyktarmskræft.

Den menneskelige krop beskytter sig selv ved at dræbe muterede eller beskadigede celler, der er potentielt skadelige. Denne proces kaldes apoptose, en type programmeret celledød.

Tumorundertrykkelsesproteiner fungerer som portvagter, der sætter en stopper for potentielle trusler. Tumorundertrykkelsesgen p53 koder for proteiner, der for eksempel fortæller beskadigede celler om selvdestruktion.

BCL-2 er placeret på kromosom 18 og er et proto-onkogen, der opretholder en balance mellem levende og døende celler. Undergrupper af proteinet tjener en pro- eller anti-apoptotisk funktion. Mutationer til BCL-2 genet kan føre til kræft som leukæmi og lymfom.

Det Tumornekrosefaktor (TNF) -gen koder for et cytokinprotein, der er involveret i reguleringen af ​​inflammation. TNF spiller en rolle i apoptose, celledifferentiering og autoimmune lidelser. TNF i makrofager kan dræbe visse typer kræftceller i tumorer.

Celler er endelige og går til sidst i aldring efter gentagne celledelinger. Senescence er en periode med arresteret vækst. Når celler trænger ind i aldring, holder de op med at dele sig som en måde at stoppe aldrende, beskadigede på genetisk materiale fra at blive overført til datterceller.

Hvis celler, der formodes at være i aldring, fortsætter med at dele sig, kan det bidrage til tumorvækst. Under aldring ophobes modne celler og udskiller inflammatoriske kemikalier i tilstødende væv, hvilket øger risikoen for aldersrelaterede sygdomme som kræft.

At opdage stoffer til at lokke maligne celler ind i aldring og reducere deres sekretion af inflammatoriske kemikalier kan udvide mulighederne for kræftbehandling.

Cyklinafhængige kinaser (CDK1, CDK2) er proteiner involveret i cellevækst. CDK-hæmmere arresterer celledeling og har potentialet til at ”blive vigtige våben i kampen mod kræft”, ifølge en artikel fra 2015 i Molekylær farmakologi.

CDK-hæmmere kunne spille en rolle i at bremse tumorer og udløse død af kræftceller. Variationen af ​​tumor-DNA gør det imidlertid vanskeligt at konstruere tumorspecifikke lægemidler, der fungerer for alle tumorer _._

Solide tumorer har brug for rigelig mad og ilt. Voksende tumorer starter med at udvikle deres egne blodkar til at levere brændstof - en proces kaldet angiogenese. Kemiske signaler stimulerer produktionen af ​​nye blodkar, hvilket sikrer en rig tilførsel af næringsstoffer til multiplicerende tumorceller.

Ekspanderende tumorer kan derefter metastasere eller flytte til andre steder i kroppen og vise sig dødelige. Lovende nye stoffer testes for at forhindre tumorangiogenese og sulte tumoren ifølge National Cancer Institute. Denne tilgang til kræftbehandling retter sig mod blodforsyningen i stedet for selve tumoren.

Det PTEN-gen aktiveres enzymer der hjælper med at kontrollere cellevækst og forhindre tumordannelse. Andre funktioner inkluderer kontrol af angiogenese, cellebevægelse og apoptose. P53-proteinet har vist sig at hæmme angiogenese i tumordannelse, men mekanismen er ikke godt forstået.

Tumorundertrykkende gener vinder ikke altid, når de fører krig mod kræft. Andre mutationer kan betyde, at generne er tavshed eller mindre aktive.

Når kræft invaderer kroppen, kan tumorundertrykkelsesgener inaktiveres på proteinniveau og gøres forsvarsløse. Aggressive kræftformer kan endda medføre, at tumorundertrykkende gener forsvinder fra genomet.

Derudover kan "gode" gener blive skurk. For eksempel jobbet for retinoblastomprotein (pRB) er at undertrykke tumorer ved at blokere væksten af ​​unormale celler. Imidlertid kan mutation i pRB-genet faktisk føre til ukontrolleret cellevækst og højere hændelser af tumorer.

I 1971 offentliggjorde Alfred Knudsen, Jr. sin “to-hit” hypotese baseret på undersøgelser af arvelige og ikke-arvede tilfælde af barndom retinoblastom (øjenkræft). Knudson observerede, at tumorer kun udviklede sig, når begge kopier af RB1-genet i celler manglede eller blev beskadiget.

Han konkluderede, at det muterede gen var recessivog et sundt gen kunne fungere som en tumorundertrykker.

National Cancer Institute vurderer, at mere end 100 kræftformer forekommer hos mennesker. Den mest almindelige type, der er anført, er carcinomer - kræft, der forekommer i epitelceller. Mange kendte kræftformer falder i denne kategori:

• Kirtelvæv: Bryst-, prostata- og tyktarmskræft.
  
• Basalceller: Kræft i det ydre hudlag.
  
• Pladeceller: Kræft dybt i huden findes også i foring af visse organer.
  
• Overgangsceller: Kræft i slimhinden i blære, nyre og livmoder.
  

Andre typer kræft inkluderer blødt vævsarkom, lungekræft, myelom, melanom og hjernecancer. Li-Fraumeni syndrom er en arvelig disposition for sjældne kræftformer forårsaget af en p53-mutation.

Uden fungerende p53-proteiner har patienter en højere risiko for flere typer kræftformer.