P53 (TP53) Туморен протеин: Функция, мутация

Туморен протеин 53, по-известен като стр53, е протеинов продукт от участък от дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК) върху хромозома 17 при хора и другаде в други еукариотни организми.

Това е транскрипционен фактор, което означава, че се свързва с претърпян сегмент от ДНК транскрипция в пратеник рибонуклеинова киселина (иРНК).

Забележително е, че протеинът p53 е един от най-важните туморни супресорни гени. Ако този етикет звучи впечатляващо и обнадеждаващо, е, и двете. Всъщност в около половината от случаите на рак на човека р53 или е неправилно регулиран, или е в мутирала форма.

Клетка без достатъчно или правилния вид p53 е подобна на баскетболен или футболен отбор, който се състезава без своя най-добър защитен играч; едва след като неизвестният, но критичен елемент е извън сместа, степента на щетите, които преди това са били предотвратени или смекчени от този елемент, става напълно очевидна.

След a еукариотна клетка разделя се на две еднакви дъщерни клетки, всяка генетично идентична на майката, започва своя клетъчен цикъл през

В G1, клетката възпроизвежда всички свои компоненти, с изключение на генетичния си материал (хромозомите, съдържащи пълно копие на ДНК на организма). В S фаза, клетката репликира своите хромозоми. В G2, действителната клетка проверява собствената си работа за грешки при репликация.

След това клетката навлиза в митоза (М фаза).

Митоза е много по-кратък от междуфазния и включва етапите на профаза, прометафаза, метафаза, анафаза и телофаза. (Някои образователни източници, особено по-старите, пропускат прометафазата.)

По време на митозата хромозомите се кондензират и подравняват по централната ос на клетката и ядрото се разделя на две дъщерни ядра.

Тогава клетката като цяло се разделя (цитокинеза) в две нови дъщерни клетки за завършване на цикъла.

Генът p53 кодира за продукт, който се предлага в "див тип" (което въпреки името просто означава "нормален") и мутантни форми.

Протеинът от див тип е продуктът, който е активен в супресията на тумора. Мутантният тип обаче не само е доминиращ над дивия тип, което означава, че той отрича нормалната функция на p53, но дори може да бъде тумор-повишаване, или онкогенен, сам.

По този начин, наследяването на едно мутантно копие на р53 мутантния ген и един от гена на супресор на р53 тумора е по-неблагоприятно, отколкото липсата на р53 във вашия геном изобщо.

Влошава се. Туморите с мутантни p53 копия показват резистентност към конвенционалното химиотерапевтично лечение, така че не само наследяването генната мутация p53 предразполага хората към рак, което прави тези тумори и ракови клетки необичайно трудни лечение.

Свързана статия: 5 скорошни открития, които показват защо изследванията на рака са толкова важни

Как p53 работи с магията си за потискане на тумора? Преди да се потопите в това, е полезно да научите какво прави по-общо този транскрипционен фактор клетки, в допълнение към ключовата си роля за подпомагане на предотвратяването на неизвестно количество злокачествени заболявания при човека популации.

При нормални клетъчни условия, вътре в клетката ядро, p53 протеин се свързва с ДНК, което задейства друг ген, за да произведе протеин, наречен p21CIP. Този протеин, който взаимодейства с друг протеин, cdk2, което обикновено стимулира клетъчно делене. Когато p21CIP и cdk2 образуват комплекс, клетката се замразява във всяка фаза или състояние на разделяне, в което се намира.

Това, както ще видите подробно скоро, е особено уместно при прехода от фаза G1 към фаза S на клетъчния цикъл.

Мутантът p53, за разлика от него, не може ефективно да се свърже с ДНК и в резултат p21CIP не може да служи в обичайното си качество да сигнализира за прекратяване на клетъчното делене. В резултат на това клетките се делят без ограничения и се образуват тумори.

Дефектната форма на p53 е замесена в различни злокачествени заболявания, включително рак на гърдата, рак на дебелото черво, рак на кожата и други много често срещани карциноми и тумори.

Ролята на p53 при рака е неговата клинично най-значима функция по очевидни причини. Протеинът също така действа, за да гарантира гладкото функциониране на огромния брой клетъчни деления, които се случват в човешкото тяло всеки ден и които се разгръщат във вас в този момент.

Докато границите между етапите на клетъчния цикъл може да изглеждат произволни и може би предполагат плавност, клетките демонстрират различни контролно-пропускателни пунктове в цикъла - точки, при които всякакви проблеми с клетката могат да бъдат решени, така че грешките да не се предават на дъщерни клетки по линията.

Тоест, клетката по-скоро би „избрала“ да спре собствения си растеж и деление, отколкото да продължи въпреки патологичното увреждане на съдържанието си.

Например преходът G1 / S, точно преди ДНК репликация възниква, се счита за "точка на невъзвратност" за разделяне на клетките. p53 има способността да спира клетъчното делене на този етап, ако е необходимо. Когато p53 се активира на тази стъпка, това води до транскрипцията на p21CIP, както е описано по-горе.

Когато p21CIP взаимодейства с cdk2, полученият комплекс може да попречи на клетките да преминат през точката на липса на връщане.

Свързана статия:Къде се намират стволови клетки?

Причината p53 да „иска“ да спре спирането на клетъчното делене е свързана с проблеми в ДНК на клетката. Клетките, оставени на собствените си сили, няма да започнат да се делят неконтролируемо, освен ако в ядрото няма нещо нередно, където генетичен материал лъжи.

Предотвратяването на генетични мутации е ключова част от контрола на клетъчния цикъл. Мутациите, които се предават на бъдещите поколения клетки, могат да стимулират ненормален клетъчен растеж, като рак.

Увреждането на ДНК е друг надежден спусък за активиране на p53. Например, ако се открие увреждане на ДНК в точката на преход G1 / S, p53 ще спре клетъчното делене чрез мулти-протеиновия механизъм, очертан по-горе. Но освен да участва в обичайни контролни точки за клетъчен цикъл, p53 може да бъде призован в действие при поискване, когато клетката усети, че е в присъствието на заплахи за целостта на ДНК.

p53 например се активира, когато открие известни мутагени (физически или химически обиди, които могат да причинят ДНК мутации). Един от тях е ултравиолетовата (UV) светлина от слънцето и изкуствените източници на слънчева светлина като солариуми.

Определени видове UV лъчение са били солидно замесени в ракови заболявания на кожата и по този начин, когато р53 усети, че клетката е изпитвайки условия, които могат да доведат до непроверено клетъчно делене, той се премества, за да изключи шоу за клетъчно делене.

Повечето клетки не продължават да се делят безкрайно през целия живот на организма.

Точно както човек има тенденция да натрупва видими признаци на „износване“ със стареенето, от бръчки и „черен дроб петна "до белези от операции и наранявания, направени през период от десетилетия, клетките също могат да трупат щета. В случая на клетките това е под формата на натрупани ДНК мутации.

Лекарите отдавна знаят, че честотата на рака има тенденция да нараства с напредването на възрастта; като се има предвид това, което учените знаят за природата на старата ДНК и клетъчното делене, това е напълно логично.

Това състояние на натрупване на свързано с възрастта клетъчно увреждане се нарича стареенеи се натрупва във всички по-стари клетки с течение на времето. Стареенето само по себе си не е проблематично, но обикновено провокира планирано „оттегляне“ от страна на засегнатите клетки от по-нататъшно клетъчно делене.

Прекъсването от клетъчното делене защитава организма, защото клетката не "иска" да рискува да започне да се дели и след това да не може да спре поради щетите, причинени от ДНК мутации.

В известен смисъл това е като човек, който знае, че е болен от заразна болест, избягвайки тълпите, за да не предава съответните бактерии или вируси на други.

Стареенето се управлява от теломери, които са сегменти на ДНК, които стават по-къси с всяко следващо клетъчно делене. След като те се свият до определена дължина, клетката интерпретира това като сигнал за преминаване в стареене. P53 Пътят е вътреклетъчният медиатор, който реагира на къси теломери. По този начин стареенето предпазва от образуването на тумори.

„Систематична клетъчна смърт“ и „клетъчно самоубийство“ със сигурност не звучат като термини, които предполагат обстоятелства, благоприятни за засегнатите клетки и организми.

Въпреки това, програмирана клетъчна смърт, процес, наречен апоптоза, всъщност е необходимо за здравето на организма, тъй като той разполага с клетки, които са особено склонни да образуват тумори въз основа на издайническите характеристики на тези клетки.

Апоптоза (от гръцки за „отпадане“) се среща във всички еукариотни клетки под ръководството на определени гени. Това води до смърт на клетките, които организмите възприемат като повредени и следователно потенциален риск. p53 помага за регулирането на тези гени, като увеличава продукцията им в целевите клетки, за да ги подготви за апоптоза.

Апоптозата е нормална част от растежа и развитието, дори когато ракът и дисфункцията не са спорни. Докато повечето клетки може да "предпочитат" стареенето пред апоптозата, и двата процеса са жизненоважни за запазване на благосъстоянието на клетките.

Въз основа на горната информация и акценти, по-горе, ясно е, че основната работа на p53 е да предотвратява рака и растежа на тумори. Понякога фактори, които не са директно канцерогенни в смисъла на директно увреждане на ДНК, все още могат да увеличат риска от злокачествено заболяване индиректно.

Например, човешкият папиломен вирус (HPV) може да увеличи риска от рак на маточната шийка при жените, като пречи на активността на p53. Тази и подобни констатации относно мутациите на р53 подчертават факта, че ДНК мутациите, които могат да доведат до рак, са изключително често и ако не беше работата на p53 и други туморни супресори, ракът би бил необичайно често срещани.

Накратко, много голям брой делящи се клетки са засегнати от опасни ДНК грешки, но по-голямата част от те се правят неефективни чрез апоптоза, стареене и други предпазни мерки срещу неконтролирана клетка разделение.

p53 е може би най-важният и добре проучен клетъчен път за борба със смъртоносния бич от рак и други заболявания, зависими от дефектна ДНК или други увредени клетъчни компоненти. Но не е единственият. Друг такъв път е Rb (ретинобластом) пътека.

Както p53, така и Rb се задействат от онкогенни сигнали, или признаци, интерпретирани от клетката като предразполагаща клетката към рак. Тези сигнали, в зависимост от техния точен характер, могат да вдъхновят регулирането на p53, Rb или и двете. Резултатът и в двата случая, макар и чрез различни сигнали надолу по веригата, е спирането на клетъчния цикъл и опитът ДНК да възстанови всяка повредена ДНК.

Когато това не е възможно, клетката се шунтира към стареене или апоптоза. Клетките, които избягват тази система, често продължават да образуват тумори.

Можете да мислите за работата на p53 и други гени за потискане на тумора като задържане на заподозрян човек. След „процес“, засегнатата клетка е „осъдена“ на апоптоза или стареене, ако не може да бъде „реабилитирана“, докато е в ареста.

Свързана статия:Аминокиселини: Функция, структура, видове