Epigenetik: definition, hur det fungerar, exempel

Den genetiska informationen för en organism är kodad i DNA: n för organismens kromosomer, men det finns andra influenser på jobbet. De DNA-sekvenser att skapa en gen kanske inte är aktiv, eller så kan de blockeras. En organisms egenskaper bestäms av dess gener, men om generna faktiskt skapar den kodade egenskapen kallas genexpression.

Många faktorer kan påverka genuttrycket och avgöra om genen producerar sin egenskap alls eller ibland bara svagt. När genuttryck påverkas av hormoner eller enzymer kallas processen genreglering.

Epigenetik studerar molekylärbiologin för genreglering och den andra epigenetiska influenser på genuttryck. I princip är alla inflytanden som modifierar effekten av DNA-sekvenser utan att ändra DNA-koden ett ämne för epigenetik.

Epigenetik är den process genom vilken genetiska instruktioner i DNA av organismer påverkas av icke-genetiska faktorer. Den primära metoden för epigenetiska processer är kontroll av genuttryck. Vissa kontrollmekanismer är tillfälliga men andra är mer permanenta och kan ärvas via epigenetisk arv.

En gen uttrycker sig genom att göra en kopia av sig själv och skicka kopian ut i cellen för att producera det protein som kodas i dess DNA-sekvenser. Proteinet, antingen ensamt eller i kombination med andra proteiner, producerar en specifik organismskarakteristik. Om genen blockeras från att producera proteinet kommer inte organismskarakteristiken att visas.

Epigenetics tittar på hur genen kan blockeras från att producera sitt protein och hur den kan sättas på igen om den blockeras. Bland de många epigenetiska mekanismer som kan påverka genuttryck är följande:

• Inaktiverar genen.
• Stoppar genen från göra en kopia.
• Stoppar den kopierade genen från producerar proteinet.
• Blockerar proteinets funktion.
• Bryta upp proteinet innan det kan fungera.

Epigenetik studerar hur gener uttrycks, vad som påverkar deras uttryck och de mekanismer som styr gener. Det tittar på påverkansskiktet ovanför det genetiska lagret och på hur detta lager bestämmer epigenetiska förändringar i hur en organism ser ut och hur den beter sig.

Även om alla celler i en organism har samma genom, tar cellerna olika funktioner baserat på hur de reglerar sina gener. På organismnivå kan organismer ha samma genetiska kod men ser ut och beter sig annorlunda. När det gäller människor till exempel har identiska tvillingar samma mänskliga genom men kommer att se ut och bete sig lite annorlunda, beroende på epigenetiska förändringar.

Sådana epigenetiska effekter kan variera beroende på många interna och externa faktorer, inklusive följande:

• Hormoner
• Tillväxtfaktorer
• Neurotransmittorer
• Transkriptionsfaktorer
• Kemiska stimuli
• Miljöstimuli
  

Var och en av dessa kan vara epigenetiska faktorer som främjar eller stör genuttryck i cellerna. Sådan epigenetisk kontroll är ett annat sätt att reglera genuttryck utan att ändra den underliggande genetiska koden.

I båda fallen förändras det totala genuttrycket. De interna och externa faktorerna krävs antingen för genuttryck, eller så kan de blockera ett av stadierna. Om en nödvändig faktor, såsom ett enzym som behövs för proteinproduktion, saknas, kan inte proteinet produceras.

Om en blockerande faktor är närvarande kan motsvarande genuttryckssteg inte fungera, och uttrycket för den relevanta genen blockeras. Epigenetik innebär att ett drag som kodas i DNA-sekvenserna för en gen kanske inte förekommer i organismen.

Genomet är kodat i tunna, långa molekyler av DNA-sekvenser som måste lindas tätt i en komplicerad kromatinstruktur för att passa in i små cellkärnor.

För att uttrycka en gen kopieras DNA via en transkriptionsmekanism. Den del av en DNA dubbel helix som innehåller genen som ska uttryckas avlindas något och en RNA-molekyl gör en kopia av DNA-sekvenserna som utgör genen.

DNA-molekylerna lindas runt speciella proteiner som kallas histoner. Histonerna kan ändras så att DNA lindas mer eller mindre tätt.

Sådan histonändringar kan leda till att DNA-molekyler lindas så tätt att transkriptionsmekanismen, som består av speciella enzymer och aminosyror, inte når genen som ska kopieras. Att begränsa tillgången till en gen genom histonmodifiering resulterar i epigenetisk kontroll av genen.

Förutom att begränsa tillgången till gener kan histonproteiner ändras så att de binder mer eller mindre tätt till DNA-molekylerna som lindas runt dem i kromatin strukturera. Sådana histonmodifieringar påverkar transkriptionsmekanismen vars funktion är att göra en RNA-kopia av generna som ska uttryckas.

Histonmodifieringar som påverkar genuttryck på detta sätt inkluderar följande:

• Metylering - lägger till en metylgrupp till histoner, ökar bindningen till DNA och minskar genuttrycket.
• Fosforylering - adderar fosfatgrupper till histoner. Effekten på genuttryck beror på interaktion med metylering och acetylering.
• Acetyleation - histonacetylering minskar bindningen och uppreglerar genuttryck. Acetylgrupperna tillsätts med histonacetyltransferaser (HAT).
• De-acetylering - avlägsnar acetylgrupper, ökar bindningen och minskar genuttryck med histondeacetylas.

När histoner ändras för att öka bindningen kan inte genetisk kod för en specifik gen transkriberas och genen uttrycks inte. När bindningen minskar kan fler genetiska kopior göras eller de kan göras lättare. Den specifika genen uttrycks sedan mer och mer av dess kodade protein produceras.

Efter att DNA-sekvenser av en gen kopierats till en RNA-sekvens, den RNA-molekyl lämnar kärnan. Proteinet som kodas i den genetiska sekvensen kan produceras av småcellsfabriker som kallas ribosomer.

Verksamhetskedjan är som följer:

1. DNA-transkription till RNA
2. RNA-molekyl lämnar kärnan
3. RNA hittar ribosomer i cellen
4. RNA-sekvensöversättning till proteinkedjor
5. Proteinproduktion

De två nyckelfunktionerna för en RNA-molekyl är transkription och översättning. Förutom det RNA som används för att kopiera och överföra DNA-sekvenserna kan celler producera interferens-RNA eller iRNA. Dessa är korta strängar av RNA-sekvenser som kallas icke-kodande RNA eftersom de inte har några sekvenser som kodar gener.

Deras funktion är att störa transkription och translation, vilket reducerar genuttryck. På detta sätt har iRNA en epigenetisk effekt.

Under DNA-metylering anropade enzymer DNA-metyltransferaser fästa metylgrupper till DNA-molekyler. För att aktivera en gen och starta transkriptionsprocessen måste ett protein fästas vid DNA-molekylen nära starten. Metylgrupperna placeras på de platser där ett transkriptionsprotein normalt skulle fästa, vilket blockerar transkriptionsfunktionen.

När celler delar sig kopieras DNA-sekvenserna i cellens genom i en process som kallas DNA-replikation. Samma process används för att skapa sperma och äggceller i högre organismer.

Många av de faktorer som reglerar genuttryck går förlorade när DNA kopieras, men mycket av DNA-metyleringsmönstren replikeras i de kopierade DNA-molekylerna. Detta innebär att regleringen av genuttryck orsakas av DNA-metylering kan ärvas även om de underliggande DNA-sekvenserna förblir oförändrade.

Eftersom DNA-metylering svarar på epigenetiska faktorer som miljö, kost, kemikalier, stress, förorening, livsstilsval och strålning, kan de epigenetiska reaktionerna från exponering för sådana faktorer ärvas genom DNA metylering. Detta innebär att en individ, förutom genealogiska influenser, formas av föräldrarnas beteende och de miljöfaktorer som de utsattes för.

Celler har gener som främjar celldelning liksom gener som undertrycker snabb, okontrollerad celltillväxt såsom i tumörer. Gener som orsakar tumörtillväxt kallas onkogener och de som förhindrar tumörer kallas tumörundertryckande gener.

Mänskliga cancerformer kan orsakas av det ökade uttrycket av onkogener i kombination med det blockerade uttrycket av tumörsuppressorgener. Om DNA-metyleringsmönstret som motsvarar detta genuttryck ärvs, kan avkomman ha en ökad känslighet för cancer.

I fallet med kolorektal cancer, kan ett felaktigt DNA-metyleringsmönster överföras från föräldrar till avkomma. Enligt en studie från 1983 av A. Feinberg och B. Vogelstein, DNA-metyleringsmönstret hos kolorektal cancerpatienter visade ökad metylering och blockering av tumörsuppressorgener med minskad metylering av onkogener.

Epigenetik kan också användas för att hjälpa till behandla genetiska sjukdomar. I Fragile X Syndrome saknas en X-kromosomgen som producerar ett nyckelreglerande protein. Frånvaron av proteinet innebär att BRD4-proteinet, som hämmar intellektuell utveckling, produceras i överskott på okontrollerat sätt. Läkemedel som hämmar uttrycket av BRD4 kan användas för att behandla sjukdomen.

Epigenetik har ett stort inflytande på sjukdomar, men det kan också påverka andra organismegenskaper såsom beteende.

I en 1988-studie vid McGill University observerade Michael Meany att råttor vars mödrar brydde sig om dem genom att slicka och uppmärksamma dem utvecklades till lugna vuxna. Råttor vars mödrar ignorerade dem blev oroliga vuxna. En analys av hjärnvävnad visade att mödrarnas beteende orsakade förändringar i metylering av hjärnceller i råttorna. Skillnaderna i råttavkommor var resultatet av epigenetiska effekter.

Andra studier har tittat på effekten av svält. När mödrar utsattes för svält under graviditeten, som var fallet i Holland 1944 och 1945, deras barn hade en högre förekomst av fetma och kranskärl jämfört med mammor som inte utsattes för svält. De högre riskerna spårades till minskad DNA-metylering av en gen som producerar en insulinliknande tillväxtfaktor. Sådan epigenetiska effekter kan ärvas över flera generationer.

Effekter från beteende som kan överföras från föräldrar till barn och framåt kan inkludera följande:

• Föräldrakost kan påverka avkommans mentala hälsa.
• Miljöexponering för föroreningar hos föräldrar kan påverka barnas astma.
• Moderns näringshistoria kan påverka spädbarnsstorlek.
• Konsumtionen av överflödig alkohol av den manliga föräldern kan orsaka aggression hos avkomman.
• Exponering av föräldrar för kokain kan påverka minnet.

Dessa effekter är resultatet av förändringar i DNA-metylering som överförs till avkomman, men om dessa faktorer kan förändra DNA-metylering hos föräldrar, de faktorer som barnen upplever kan ändra sitt eget DNA metylering. Till skillnad från den genetiska koden kan DNA-metylering hos barn förändras genom beteende och miljöexponering senare i livet.

När DNA-metylering påverkas av beteende kan metylmarkeringarna på DNA där metylgrupperna kan fästa förändras och påverka genuttryck på det sättet. Även om många av studierna som handlar om genuttryck är från många år sedan, är det först nyligen som resultaten har kopplats till en växande volym av epigenetisk forskning. Denna forskning visar att rollen av epigenetik kan ha lika kraftfullt inflytande på organismer som den underliggande genetiska koden.