Епигенетика: Дефиниција, како то функционише, примери

Генетске информације за организам кодиране су у ДНК хромозома организма, али на делу постоје и други утицаји. Тхе ДНК секвенце стварање гена можда неће бити активно или ће бити блокирано. Карактеристике организма одређују његови гени, али назива се да ли гени заправо стварају кодирану карактеристику Експресија гена.

Многи фактори могу утицати на експресију гена, одређујући да ли ген уопште производи своје карактеристике или понекад само слабо. Када на експресију гена утичу хормони или ензими, процес се назива регулација гена.

Епигенетика проучава молекуларну биологију регулације гена и друго епигенетски утицаји на експресију гена. У основи је сваки утицај који модификује ефекат секвенци ДНК без промене ДНК кода предмет епигенетике.

Епигенетика је процес кроз који генетичка упутства садржана у ДНК на организме утичу негенетски фактори. Примарна метода за епигенетске процесе је контрола експресије гена. Неки контролни механизми су привремени, али други су трајнији и могу се наследити путем епигенетско наслеђе.

Ген се изражава тако што прави своју копију и шаље копију у ћелију да производи протеин кодиран у његовим ДНК секвенцама. Протеин, било сам или у комбинацији са другим протеинима, ствара специфичне карактеристике организма. Ако је гену забрањено да производи протеин, неће се појавити карактеристике организма.

Епигенетика проучава како ген може бити блокиран да производи свој протеин и како се може поново укључити ако је блокиран. Међу многим епигенетски механизми који могу утицати на експресију гена су следећи:

• Деактивација ген.
• Заустављање гена из израда копије.
• Заустављање копираног гена из производећи протеин.
• Блокирање функција протеина.
• Раскид протеин пре него што почне да делује.

Епигенетика проучава како се гени изражавају, шта утиче на њихову експресију и механизме који контролишу гене. Разматра слој утицаја изнад генетског слоја и како тај слој одређује епигенетске промене у томе како изгледа један организам и како се понаша.

Иако све ћелије у организму имају исти геном, ћелије преузимају различите функције на основу тога како регулишу своје гене. На нивоу организма, организми могу имати исти генетски код, али различито изгледају и понашају се. У случају људи, на пример, једнојајчани близанци имају исти људски геном, али ће изгледати и понашати се понешто другачије, у зависности од тога епигенетске промене.

Такви епигенетски ефекти могу се разликовати у зависности од многих унутрашњих и спољних фактора, укључујући следеће:

• Хормони
• Фактори раста
• Неуротрансмитери
• Фактори транскрипције
• Хемијски стимулуси
• Подстицаји из околине
  

Сваки од њих може бити епигенетски фактор који поспешује или нарушава експресију гена у ћелијама. Таква епигенетска контрола је још један начин за регулисање експресије гена без промене основног генетског кода.

У сваком случају, укупна експресија гена се мења. Унутрашњи и спољни фактори су или потребни за експресију гена, или могу блокирати једну од фаза. Ако потребан фактор као што је ензим потребан за производњу протеина не постоји, протеин се не може произвести.

Ако је присутан фактор блокирања, одговарајућа фаза експресије гена не може функционисати и експресија релевантног гена је блокирана. Епигенетика значи да се особина која је кодирана у ДНК секвенцама гена можда неће појавити у организму.

Геном је кодиран у танким, дугим молекулима ДНК секвенци које морају бити чврсто намотане у сложену структуру хроматина да би се уклопиле у сићушна ћелијска језгра.

Да би експресовао ген, ДНК се копира преко а механизам транскрипције. Део а ДНК двострука завојница који садржи ген за експресију, лагано се одмотава и молекул РНК прави копију секвенци ДНК које чине ген.

Молекули ДНК су намотани око посебних протеина који се називају хистони. Хистони се могу мењати тако да је ДНК намотана мање или више чврсто.

Таква модификације хистона може довести до тога да молекули ДНК буду толико чврсто намотани да механизам транскрипције, који се састоји од посебних ензима и аминокиселина, не може доћи до гена који се копира. Ограничавање приступа гену модификацијом хистона резултира епигенетском контролом гена.

Поред ограничавања приступа генима, хистонски протеини се могу променити тако да се више или мање чврсто вежу за молекуле ДНК намотане око њих у хроматин структура. Такве модификације хистона утичу на механизам транскрипције чија је функција стварање РНК копије гена који ће се експримирати.

Модификације хистона које на овај начин утичу на експресију гена укључују следеће:

• Метилација - додаје метилну групу у хистоне, повећавајући везивање за ДНК и смањујући експресију гена.
• Фосфорилација - додаје фосфатне групе у хистоне. Ефекат на експресију гена зависи од интеракције са метилацијом и ацетилацијом.
• Ацетилеција - ацетилација хистона смањује везивање и повећава регулацију експресије гена. Ацетилне групе се додају хистон ацетилтрансферазама (ХАТ).
• Де-ацетилација - уклања ацетил групе, повећава везивање и смањује експресију гена хистон деацетилазом.

Када се хистони промене како би се повећало везивање, генетски код за одређени ген не може да се транскрибује и ген се не изражава. Када се везивање смањи, може се направити више генетских копија или се могу направити лакше. Тада се специфични ген изражава и производи се све више и више његових кодираних протеина.

Након што се ДНК секвенце гена копирају у РНК секвенца, РНК молекул оставља језгро. Протеин кодиран у генетској секвенци могу да произведу мале ћелијске фабрике зване рибосоми.

Ланац операција је следећи:

1. Транскрипција ДНК у РНК
2. Молекул РНК напушта језгро
3. РНК проналази рибозоме у ћелији
4. Транслација секвенце РНК у протеинске ланце
5. Производња протеина

Две кључне функције молекула РНК су транскрипција и транслација. Поред РНК која се користи за копирање и пренос секвенци ДНК, ћелије могу да производе интерференцијска РНК или иРНА. То су тзв некодирајућа РНК јер немају ниједну секвенцу која кодира гене.

Њихова функција је да ометају транскрипцију и транслацију, смањујући експресију гена. На тај начин иРНА има епигенетски ефекат.

Током метилације ДНК, ензими тзв ДНК метилтрансферазе вежу метилне групе за молекуле ДНК. Да би активирао ген и започео процес транскрипције, протеин се мора везати за молекул ДНК у самом почетку. Метилне групе су смештене на местима на којима би се нормално везао протеин транскрипције, чиме се блокира функција транскрипције.

Када се ћелије деле, ДНК секвенце ћелијског генома се копирају у процесу тзв ДНК репликација. Исти поступак се користи за стварање сперме и јајне ћелије у вишим организмима.

Многи фактори који регулишу експресију гена губе се када се ДНК копира, али се многи обрасци метилације ДНК пресликавају у копиране молекуле ДНК. То значи да је регулација експресије гена изазвана Метилација ДНК се може наследити иако основне секвенце ДНК остају непромењене.

Јер метилација ДНК реагује на епигенетске факторе као што су животна средина, исхрана, хемикалије, стрес, загађење, избора животног стила и зрачења, епигенетске реакције излагања таквим факторима могу се наследити путем ДНК метилација. То значи да се, поред генеалошких утицаја, појединац обликује и понашањем родитеља и факторима околине којима је био изложен.

Ћелије имају гене који промовишу ћелијске деобе као и гени који потискују брзи, неконтролисани раст ћелија попут тумора. Позвани су гени који изазивају раст тумора онкогени а називају се они који спречавају туморе гени супресори тумора.

Људски ракови могу бити узроковани повећаном експресијом онкогена у спрези са блокираном експресијом гена за супресију тумора. Ако се образац метилације ДНК који одговара овој експресији гена наследи, потомци могу имати повећану осетљивост на рак.

У случају колоректални канцер, неисправан образац метилације ДНК може се пренети са родитеља на потомство. Према студији и раду А. 1983. Феинберг и Б. Вогелстеин, образац метилације ДНК пацијената са колоректалним карциномом показао је повећану метилацију и блокирање гена за супресију тумора уз смањену метилацију онкогена.

Епигенетика се такође може користити као помоћ лечити генетске болести. У синдрому крхког Кс недостаје ген Кс-хромозома који производи кључни регулаторни протеин. Одсуство протеина значи да се протеин БРД4, који инхибира интелектуални развој, производи неконтролисано у вишку. Лекови који инхибирају експресију БРД4 могу се користити за лечење болести.

Епигенетика има велики утицај на болест, али може утицати и на друге особине организма као што је понашање.

У студији из 1988. године на Универзитету МцГилл, Мицхаел Меани је приметио да су се пацови чије су се мајке бринуле о њима лижући и обраћајући пажњу на њих развили у смирене одрасле особе. Пацови чије су их мајке игнорисале постале су узнемирене одрасле особе. Анализа можданог ткива показала је да је понашање мајки проузроковало промене у метилација можданих ћелија код беба пацова. Разлике у потомству пацова биле су резултат епигенетских ефеката.

Друге студије су проучавале ефекат глади. Када су мајке биле изложене глади током трудноће, као што је био случај у Холандији 1944. и 1945. године, њихова деца су имала већу учесталост гојазности и коронарне болести у поређењу са мајкама којима нису биле изложене глад. Већи ризици су праћени смањеном ДНК метилацијом гена који производи фактор раста сличан инсулину. Таква епигенетски ефекти може се наследити током неколико генерација.

Ефекти понашања који се могу пренијети са родитеља на дјецу и надаље могу укључивати сљедеће:

• Прехрана родитеља може утицати на ментално здравље потомака.
• Изложеност животне средине загађењу код родитеља може утицати на дечију астму.
• Историја исхране мајки може утицати на величину рођења новорођенчади.
• Конзумација вишка алкохола од стране мушког родитеља може изазвати агресију код потомака.
• Изложеност родитеља кокаину може утицати на памћење.

Ови ефекти су резултат промена у метилацији ДНК које се преносе на потомство, али ако ови фактори могу промене метилације ДНК код родитеља, фактори које деца доживљавају могу променити сопствену ДНК метилација. За разлику од генетског кода, метилација ДНК код деце може се променити понашањем и изложеношћу околини у каснијем животу.

Када понашање метилације утиче на метилацију ДНК, ознаке метила на ДНК на које се метилне групе могу везати могу се на тај начин променити и утицати на експресију гена. Иако многе студије које се баве експресијом гена датирају од пре много година, тек су недавно резултати повезани са а све већи обим епигенетских истраживања. Ово истраживање показује да улога епигенетике може имати толико моћан утицај на организме колико и основни генетски код.