Beljakovine tumorja 53, bolj znano kot str53, je beljakovinski produkt dela deoksiribonukleinske kisline (DNA) na kromosomu 17 pri ljudeh in drugje v drugih evkariontskih organizmih.
Je transkripcijski faktor, kar pomeni, da se veže na segment DNA, ki je v prehodu prepis v messenger ribonukleinska kislina (mRNA).
Predvsem je protein p53 eden najpomembnejših geni za zaviranje tumorjev. Če ta oznaka zveni impresivno in upa, no, oboje. Dejansko je v približno polovici primerov človeškega raka p53 nepravilno urejen ali pa v mutirani obliki.
Celica brez dovolj ali ustrezne vrste p53 je podobna košarkarski ali nogometni ekipi, ki tekmuje brez svojega najvišjega obrambnega igralca; Šele po izstopu nezaslišanega, a kritičnega elementa postane obseg škode, ki jo je prej ta element preprečil ali omilil, popolnoma razviden.
Ozadje: Celični cikel
Po evkariontska celica se razdeli na dve enaki hčerinski celici, od katerih je vsaka genetsko enaka materi, začne svoj celični cikel leta medfazni. Interfaza pa dejansko vključuje tri faze: G1 (faza prve vrzeli), S (faza sinteze) in G2 (druga režna faza).
V G1celica ponovi vse svoje sestavne dele, razen svojega genskega materiala (kromosomi, ki vsebujejo popolno kopijo DNK organizma). V S faza, celica replicira svoje kromosome. V G2, dejanska celica preveri lastno delo za napake replikacije.
Nato celica vstopi v mitozo (M faza).
Mitoza je veliko krajši od medfaznega in vključuje faze profaza, prometafaza, metafaza, anafaza in telofaza. (Nekateri izobraževalni viri, zlasti starejši, prometafazo izpuščajo.)
Med mitozo se kromosomi kondenzirajo in poravnajo vzdolž osrednje osi celice, jedro pa se razdeli na dve hčerinski jedri.
Nato se celica kot celota razdeli (citokineza) v dve novi hčerinski celici za dokončanje cikla.
Genska mutacija p53
Gen p53 kodira izdelek, ki je v "divjem tipu" (kar kljub imenu preprosto pomeni "normalno") in mutirani obliki.
Divji protein je izdelek, ki je aktiven pri zatiranju tumorjev. Vendar mutantni tip ni samo prevladujoč nad divjim tipom, kar pomeni, da negira normalno funkcijo p53, ampak je lahko celo tumor-spodbujanje, ali onkogeno, sam.
Tako je podedovanje ene mutirane kopije mutirnega gena p53 in enega gena zaviralca tumorjev p53 bolj neugodno, kot če p53 sploh ne bi imeli v vašem genomu.
Vse slabše je. Tumorji z mutiranimi kopijami p53 kažejo odpornost proti običajnemu kemoterapevtskemu zdravljenju, zato ne le dedovanje genska mutacija p53 predisponira ljudi na raka, zato je te tumorje in rakave celice nenavadno težko zdravljenje.
Povezani članek: 5 nedavnih prebojev, ki kažejo, zakaj so raziskave raka tako pomembne
Kaj počne p53?
Kako p53 deluje s svojo magijo za zatiranje tumorjev? Preden se potopite v to, je koristno izvedeti, kaj ta transkripcijski faktor na splošno počne celic, poleg svoje ključne vloge pri preprečevanju neizmerne količine malignih bolezni pri človeku prebivalstva.
V normalnih celičnih pogojih znotraj celice jedro, protein p53 se veže na DNA, ki sproži nov gen, ki tvori protein, imenovan p21CIP. Ta beljakovina, ki sodeluje z drugo beljakovino, cdk2, ki običajno stimulira delitev celic. Ko p21CIP in cdk2 tvorita kompleks, celica zamrzne v kateri koli fazi ali stanju delitve.
Kot boste kmalu podrobno videli, je to še posebej pomembno pri prehodu iz faze G1 v fazo S celičnega cikla.
Mutant p53 se v nasprotju s tem ne more učinkovito vezati na DNA in posledično p21CIP ne more služiti v svoji običajni funkciji, da bi opozoril na prenehanje delitve celic. Posledično se celice delijo brez zadrževanja in nastajajo tumorji.
Pomanjkljiva oblika p53 je vpletena v različne maligne bolezni, vključno z rakom dojke, rakom debelega črevesa, kožnim rakom in drugimi zelo pogostimi karcinomi in tumorji.
Funkcija p53 v celičnem ciklu
Vloga p53 pri raku je iz očitnih razlogov njegova klinično najpomembnejša funkcija. Vendar beljakovine delujejo tudi tako, da zagotavljajo nemoteno delovanje pri velikem številu celičnih delitev, ki se v človeškem telesu pojavljajo vsak dan in se v tem trenutku odvijajo v vas.
Čeprav se meje med fazami celičnega cikla zdijo poljubne in morda nakazujejo fluidnost, celice kažejo razločno kontrolne točke v ciklu - točke, na katerih je mogoče odpraviti kakršne koli težave s celico, da napake ne bodo posredovane hčerinskim celicam po vrstici.
To pomeni, da bi se celica prej "odločila", da ustavi svojo rast in delitev, kot da bi nadaljevala kljub patološki poškodbi njene vsebine.
Na primer prehod G1 / S, tik pred tem Replikacija DNA se pojavi, se šteje za "točko brez povratka" za delitev celic. p53 lahko na tej stopnji po potrebi ustavi delitev celic. Ko se v tem koraku aktivira p53, vodi do transkripcije p21CIP, kot je opisano zgoraj.
Ko p21CIP komunicira s cdk2, lahko nastali kompleks prepreči celicam, da bi prešle točko brez vrnitve.
Povezani članek:Kje so matične celice?
Vloga p53 pri zaščiti DNA
Razlog, zakaj p53 morda "želi" ustaviti delitev celic, je povezan s težavami v DNK celice. Celice, ki so prepuščene svojim, se ne bodo začele nenadzorovano deliti, razen če je v jedru nekaj narobe, kjer genski material laži.
Preprečevanje genskih mutacij je ključni del nadzora celičnega cikla. Mutacije, ki se prenašajo na prihodnje generacije celic, lahko povzročijo nenormalno rast celic, kot je rak.
Poškodba DNA je še en zanesljiv sprožilec aktivacije p53. Če na primer na prehodni točki G1 / S odkrijemo poškodbo DNA, bo p53 ustavil delitev celic prek zgoraj opisanih večproteinskih mehanizmov. Toda p53 lahko poleg sodelovanja na običajnih kontrolnih točkah celičnega cikla pokličete v akcijo na zahtevo, ko celica zazna, da obstaja v nevarnosti za celovitost DNA.
p53 se na primer aktivira, ko zazna znano mutageni (fizične ali kemične žalitve, ki jih lahko povzročijo Mutacije DNA). Eden izmed njih je ultravijolična (UV) svetloba sonca in umetni viri sončne svetlobe, kot so solariji.
Nekatere vrste UV sevanje so bili trdno vpleteni v rak kože in s tem, ko p53 zazna, da je celica v pogojih, ki bi lahko privedli do nepreverjene delitve celic, se zaustavi oddaja delitve celic.
Vloga p53 v staranju
Večina celic se skozi življenje organizma ne deli v nedogled.
Tako kot človek s staranjem nabira vidne znake "obrabe" zaradi gub in "jeter" lise "do brazgotin zaradi operacij in poškodb, nastalih v desetletjih, lahko tudi celice naberejo škodo. V primeru celic je to v obliki kopičenih mutacij DNA.
Zdravniki že dolgo vedo, da se pogostost raka s starostjo povečuje; glede na to, kaj znanstveniki vedo o naravi stare DNA in delitve celic, je to povsem smiselno.
Ta pogoj za kopičenje starostne celične škode se imenuje staranje, in se sčasoma kopiči v vseh starejših celicah. Ne samo, da staranje samo po sebi ni problematično, ampak običajno povzroči načrtovano "upokojitev" prizadetih celic zaradi nadaljnje delitve celic.
Staranje ščiti organizme
Premor pred celično delitvijo ščiti organizem, ker celica ne želi "tvegati", da se začne deliti in se nato ne more ustaviti zaradi škode, ki jo povzročijo mutacije DNA.
Na nek način je to tako, da se oseba, ki ve, da je bolna z nalezljivo boleznijo, izogiba gneči, da ustreznih bakterij ali virusa ne bi prenesla na druge.
Starost ureja telomeri, ki so segmenti DNA, ki se z vsako zaporedno delitvijo celic skrajšajo. Ko se ti zmanjšajo na določeno dolžino, si celica to razlaga kot signal za prehod v staranje. Pot p53 je znotrajcelični mediator, ki reagira na kratke telomere. Staranje tako varuje pred nastankom tumorjev.
Vloga p53 v sistematični celični smrti
"Sistematična celična smrt" in "celični samomor" zagotovo ne zgledata kot izraza, ki implicira okoliščine, koristne za prizadete celice in organizme.
Vendar programirana celična smrt, proces imenovan apoptoza, je dejansko potreben za zdravje organizma, ker odstranjuje celice, za katere je verjetno, da tvorijo tumorje na podlagi kontrolnih značilnosti teh celic.
Apoptoza (iz grščine za "odpadanje") se pojavlja v vseh evkariontskih celicah pod vodstvom določenih genov. Posledica je smrt celic, ki jih organizmi zaznajo kot poškodovane in zato potencialno nevarne. p53 pomaga uravnavati te gene s povečanjem njihove proizvodnje v ciljnih celicah, da jih pripravi na apoptozo.
Apoptoza je običajen del rasti in razvoja, tudi če rak in disfunkcija nista vprašljivi. Čeprav ima večina celic "raje" staranje kot apoptozo, sta oba procesa ključnega pomena za ohranjanje dobrega počutja celic.
Široka in pomembna vloga p53 v maligni bolezni
Na podlagi zgornjih informacij in poudarka zgoraj je jasno, da je primarna naloga p53 preprečevanje raka in rasti tumorjev. Včasih lahko dejavniki, ki niso neposredno rakotvorni v smislu neposredne poškodbe DNA, še vedno posredno povečajo tveganje za maligno bolezen.
Na primer, humani papiloma virus (HPV) lahko poveča tveganje za rak materničnega vratu pri ženskah, tako da moti aktivnost p53. Ta in podobne ugotovitve o mutacijah p53 poudarjajo dejstvo, da so mutacije DNA, ki lahko vodijo do raka izredno pogosti in če ne bi bilo dela p53 in drugih supresorjev tumorjev, bi bil rak izredno običajni.
Skratka, zelo veliko delitvenih celic je izpostavljenih nevarnim napakam DNA, vendar velika večina ti postanejo neučinkoviti zaradi apoptoze, staranja in drugih zaščitnih ukrepov pred nenadzorovano celico delitev.
Pot p53 in pot Rb
p53 je morda najpomembnejša in dobro preučena celična pot za boj proti smrtonosni nadlogi raka in drugih bolezni, ki so odvisne od napačne DNA ali drugih poškodovanih celičnih komponent. Ni pa edini. Druga takšna pot je Rb (retinoblastom) pot.
Tako p53 kot Rb vtakne v prestavo onkogeni signali, ali znaki, ki jih celica razlaga kot nagnjenost celice k raku. Ti signali lahko, odvisno od njihove natančne narave, spodbudijo regulacijo p53, Rb ali oboje. Rezultat v obeh primerih je, čeprav z različnimi signali navzdol, zaustavitev celičnega cikla in poskus DNK, da popravi poškodovano DNA.
Kadar to ni mogoče, se celica premakne bodisi v staranje bodisi v apoptozo. Celice, ki se temu sistemu izognejo, pogosto tvorijo tumorje.
Delo p53 in drugih genov za zaviranje tumorjev si lahko predstavljate kot odvzem človeškega osumljenca. Po "sojenju" je prizadeta celica "obsojena" na apoptozo ali staranje, če je v priporu ni mogoče "rehabilitirati".
Povezani članek:Aminokisline: funkcija, zgradba, vrste