Fosfolipidi prevladujejo v celicah bakterij in evkariontov. So molekule iz fosfatne glave in lipidnega repa. Glava velja za vodoljubno ali hidrofilno, medtem ko je rep hidrofoben ali vodoodbojen. Fosfolipide zato imenujemo amfifilni. Zaradi te dvojne narave fosfolipidov se veliko vrst v vodnem okolju razporedi v dve plasti. To se imenuje fosfolipidni dvoplast. Sinteza fosfolipidov se pojavlja predvsem v endoplazemskem retikulumu. Druga področja biosinteze vključujejo Golgijev aparat in mitohondrije. Fosfolipidi v celicah delujejo na različne načine.
TL; DR (predolgo; Nisem prebral)
Fosfolipidi so molekule z hidrofilnimi fosfatnimi glavami in hidrofobnimi lipidnimi repi. Vsebujejo celične membrane, uravnavajo nekatere celične procese in imajo tako stabilizacijske kot dinamične lastnosti, ki lahko pomagajo pri dostavi zdravil.
Fosfolipidi tvorijo membrane
Fosfolipidi predstavljajo ovire v celičnih membranah za zaščito celice in tvorijo ovire za organele v teh celicah. Fosfolipidi delujejo tako, da zagotavljajo poti za različne snovi skozi membrane. Membranski proteini na fosfolipidnem dvosloju; ti se odzivajo na celične signale ali delujejo kot encimi ali transportni mehanizmi za celično membrano. Dvoslojni fosfolipid zlahka omogoči bistvenim molekulam, kot so voda, kisik in ogljikov dioksid prečkajo membrano, vendar zelo velike molekule na ta način ne morejo vstopiti v celico ali morda ne bodo mogle vse. S to kombinacijo fosfolipidov in beljakovin naj bi bila celica selektivno prepustna in s pomočjo bolj zapletenih interakcij omogoča samo nekatere snovi prosto in druge.
Fosfolipidi zagotavljajo strukturo celičnim membranam, ki ohranjajo organele organizirane in razdeljeno, da deluje bolj učinkovito, vendar ta struktura pomaga tudi prožnosti membran in fluidnost. Nekateri fosfolipidi povzročijo negativno ukrivljenost membrane, drugi pa pozitivno ukrivljenost, odvisno od njihove sestave. Beljakovine prispevajo tudi k ukrivljenosti membrane. Fosfolipidi se lahko translocirajo tudi skozi membrane, pogosto s posebnimi beljakovinami, kot so flippaze, floppaze in scramblase. Fosfolipidi prispevajo tudi k površinskemu naboju membran. Torej, medtem ko fosfolipidi prispevajo k stabilnosti, njihovi fuziji in cepitvi, pomagajo tudi pri prevozu materialov in signalov. Fosfolipidi zato naredijo membrane zelo dinamične in ne preproste dvoslojne ovire. In čeprav fosfolipidi prispevajo več, kot so sprva mislili, k različnim procesom, ostajajo stabilizatorji celičnih membran med vrstami.
Druge funkcije fosfolipidov
Z boljšo tehnologijo lahko znanstveniki s pomočjo fluorescenčnih sond vizualizirajo nekatere fosfolipide v živih celicah. Druge metode za razjasnitev funkcionalnosti fosfolipidov vključujejo uporabo izločljivih vrst (kot so miši), ki imajo preveč izražene encime, ki spreminjajo lipide. To pomaga razumeti več funkcij fosfolipidov.
Fosfolipidi igrajo aktivno vlogo poleg tvorjenja dvoplastov. Fosfolipidi vzdržujejo gradient kemičnih in električnih procesov, da zagotovijo preživetje celic. Prav tako so bistvenega pomena za uravnavanje eksocitoze, kemotaksije in citokineze. Nekateri fosfolipidi igrajo vlogo pri fagocitozi in si prizadevajo obkrožiti delce, da tvorijo fagosome. Tudi fosfolipidi prispevajo k endocitozi, to je tvorbi vakuol. Postopek vključuje vezavo membrane okoli delcev, podaljšanje in končno cepitev. Nastali endosomi in fagosomi imajo svoje lipidne dvosloje.
Fosfolipidi uravnavajo celične procese, povezane z rastjo, sinaptičnim prenosom in imunskim nadzorom.
Druga naloga fosfolipidov je sestavljanje lipoproteinov v obtoku. Ti proteini igrajo bistveno vlogo prenosa lipofilnih trigliceridov in holesterolov v krvi.
Fosfolipidi delujejo tudi kot emulgatorji v telesu, na primer, ko so v žolčniku mešani s holesteroli in žolčno kislino, da tvorijo micele za absorpcijo maščob. Fosfolipidi igrajo tudi vlogo vlaženja površin za stvari, kot so sklepi, alveole in drugi deli telesa, ki zahtevajo nemoteno gibanje.
Fosfolipidi v evkariontih nastajajo v mitohondrijih, endosomih in endoplazmatskem retikulumu (ER). Večina fosfolipidov nastane v endoplazemskem retikulumu. V ER se fosfolipidi uporabljajo pri nevezikularnem prenosu lipidov med ER in drugimi organelami. V mitohondrijih imajo fosfolipidi številne vloge pri celični homeostazi in delovanju mitohondrijev.
Fosfolipidi, ki ne tvorijo dvoplastov, pomagajo pri fuziji in upogibanju membrane.
Vrste fosfolipidov
Najpogostejši fosfolipidi v evkariontih so glicerofosfolipidi, ki imajo glicerolno ogrodje. Imajo glavno skupino, hidrofobne stranske verige in alifatske verige. Glavna skupina teh fosfolipidov se lahko razlikuje po kemični sestavi, kar vodi do različnih vrst fosfolipidov. Strukture teh fosfolipidov segajo od valjaste do stožčaste do obratno stožčaste in se kot taka njihova funkcionalnost razlikuje. Sodelujejo s holesterolom in sfingolipidi, da pomagajo pri endocitozi, tvorijo lipoproteine, uporabljajo se kot površinsko aktivne snovi in so glavni sestavni deli celičnih membran.
Fosfatidna kislina (PA), imenovana tudi fosfatidat, vsebuje le majhen odstotek fosfolipidov v celicah. Je najosnovnejši fosfolipid in je predhodnik drugih glicerofosfolipidov. Ima stožčasto obliko in lahko povzroči upogibanje membran. PA spodbuja fuzijo in cepitev mitohondrijev in je bistvenega pomena za presnovo lipidov. Veže se na protein Rac, povezan s kemotaksijo. Prav tako naj bi vplival na številne druge beljakovine zaradi svoje anionske narave.
Fosfatidilholin (PC) je fosfolipid v največji količini in predstavlja kar 55 odstotkov vseh lipidov. PC je ion, znan kot zwitterion, ima obliko valja in je znan po tvorbi dvoplastov. PC služi kot sestavni substrat za tvorbo acetilholina, ključnega nevrotransmiterja. PC se lahko pretvori v druge lipide, kot so sfingomijelini. PC služi tudi kot površinsko aktivna snov v pljučih in je sestavni del žolča. Njegova splošna vloga je stabilizacija membrane.
Tudi fosfatidiletanolamin (PE) je precej bogat, vendar je nekoliko stožčast in ne ponavadi tvori dvoplastov. Vsebuje kar 25 odstotkov fosfolipidov. Bogat je v notranji membrani mitohondrijev in ga lahko tvorijo mitohondriji. PE ima relativno manjšo skupino glav v primerjavi s PC. PE je znan po makroautofagiji in pomaga pri fuziji membran.
Kardiolipin (CL) je fosfolipidni dimer v obliki stožca in je glavni neplastni fosfolipid, ki ga najdemo v mitohondrijih in so edini organeli, ki tvorijo CL. Kardiolipin se nahaja predvsem na notranji membrani mitohondrijev in vpliva na aktivnost beljakovin v mitohondrijih. Ta fosfolipid, bogat z maščobnimi kislinami, je potreben za delovanje kompleksov mitohondrijske dihalne verige. CL tvori znatno količino srčnih tkiv in se nahaja v celicah in tkivih, ki potrebujejo veliko energije. CL deluje tako, da privabi protone v encim, imenovan ATP sintaza. CL pomaga tudi pri signalizaciji celične smrti z apoptozo.
Fosfatidilinozitol (PI) predstavlja kar 15 odstotkov fosfolipidov, ki jih najdemo v celicah. PI najdemo v številnih organelah, njegova skupina glav pa se lahko spremeni. PI deluje kot predhodnik, ki pomaga pri prenosu sporočil v živčnem sistemu, pa tudi pri trgovini z membrano in ciljanju na beljakovine.
Fosfatidilserin (PS) obsega do 10 odstotkov fosfolipidov v celicah. PS igra pomembno vlogo pri signalizaciji znotraj in zunaj celic. PS pomaga živčnim celicam pri delovanju in uravnava prevajanje živčnih impulzov. Značilnosti PS pri apoptozi (spontana celična smrt). PS vsebuje tudi trombocitne membrane in zato igra vlogo pri strjevanju.
Fosfatidilglicerol (PG) je predhodnik bis (monoacilglicero) fosfata ali BMP, ki je prisoten v številnih celicah in je potencialno potreben za transport holesterola. BMP najdemo predvsem v celicah sesalcev, kjer predstavlja približno 1 odstotek fosfolipidov. BMP se proizvaja predvsem v večveznih telesih in naj bi povzročil brstenje navznoter.
Sphingomyelin (SM) je druga oblika fosfolipida. SM so pomembni za sestavo membran živalskih celic. Medtem ko je hrbtenica glicerofosfolipidov glicerol, je hrbtenica sfingomijelinov sfingozin. Dvoslojni fosfolipidi SM se drugače odzivajo na holesterol in so bolj stisnjeni, vendar imajo prepustnost za vodo. SM obsega lipidne splave, stabilne nanodomene v membranah, ki so pomembne za sortiranje membran, prenos signalov in transport beljakovin.
Bolezni, povezane z metabolizmom fosfolipidov
Disfunkcija fosfolipidov vodi do številnih motenj, kot so periferna nevropatija Charcot-Marie-Tooth, Scottov sindrom in nenormalni lipidni katabolizem, ki je povezan z več tumorji.
Genetske motnje, ki jih povzročajo genske mutacije, lahko vodijo do motenj v biosintezi in presnovi fosfolipidov. Izkazalo se je, da so te precej izrazite pri motnjah, povezanih z mitohondriji.
V mitohondrijih je potrebno učinkovito mreženje lipidov. Fosfolipidi kardiolipin, fosfatidna kislina, fosfatidilglicerol in fosfatidiletanolamin igrajo ključno vlogo pri vzdrževanju membrane mitohondrijev. Mutacije genov, ki vplivajo na te procese, včasih vodijo do genetskih bolezni.
Bartov sindrom mitohondrijske X-povezane bolezni (BTHS) vključuje slabost skeletnih mišic, zmanjšano rast, utrujenost, motorična zakasnitev, kardiomiopatija, nevtropenija in 3-metilglutakonska acidurija, potencialno usodna bolezen. Ti bolniki imajo okvarjene mitohondrije, ki imajo zmanjšane količine fosfolipidnega CL.
Razširjena kardiomiopatija z ataksijo (DCMA) se kaže z razširjeno kardiomiopatijo z zgodnjim začetkom, ataksijo cerebrum, ki ni progresiven (vendar ima za posledico motorične zamude), odpoved rasti in druga stanja. Ta bolezen je posledica funkcionalnih težav z genom, ki pomaga pri uravnavanju prenove CL in biogeneze mitohondrijskih beljakovin.
Sindrom MEGDEL se kaže kot avtosomno recesivna motnja z encefalopatijo, določeno obliko gluhosti, motoričnimi in razvojnimi zaostanki ter drugimi boleznimi. V prizadetem genu ima predhodnik fosfolipida CL, PG, spremenjeno acilno verigo, ta pa spremeni CL. Poleg tega genske napake zmanjšajo raven fosfolipidnega BMP. Ker BMP uravnava regulacijo holesterola in trgovino z njim, njegovo zmanjšanje vodi do kopičenja neterificiranega holesterola.
Ko se raziskovalci naučijo več o vlogi fosfolipidov in njihovem pomenu, upajo, da bo mogoče pripraviti nove terapije za zdravljenje bolezni, ki so posledica njihove disfunkcije.
Uporaba fosfolipidov v medicini
Zaradi biokompatibilnosti fosfolipidov so idealni kandidati za sisteme za dajanje zdravil. Njihova amfifilna (ki vsebuje tako komponente, ki ljubijo vodo kot sovražijo vodo) pomaga pri samosestavljanju in izdelavi večjih struktur. Fosfolipidi pogosto tvorijo liposome, ki lahko prenašajo droge. Fosfolipidi služijo tudi kot dobri emulgatorji. Farmacevtska podjetja lahko izberejo fosfolipide iz jajc, soje ali umetno izdelanih fosfolipidov za pomoč pri dostavi zdravil. Umetni fosfolipidi so lahko narejeni iz glicerofosfolipidov s spreminjanjem skupin glave ali repa ali obojega. Ti sintetični fosfolipidi so bolj stabilni in bolj čisti kot naravni fosfolipidi, vendar so njihovi stroški običajno višji. Količina maščobnih kislin v naravnih ali sintetičnih fosfolipidih bo vplivala na njihovo učinkovitost kapsulacije.
Fosfolipidi lahko tvorijo liposome, posebne vezikle, ki se lahko bolje ujemajo s strukturo celične membrane. Ti liposomi nato služijo kot nosilci zdravil bodisi za hidrofilna bodisi za lipofilna zdravila, zdravila z nadzorovanim sproščanjem in druga sredstva. Liposomi iz fosfolipidov se pogosto uporabljajo v zdravilih proti raku, genski terapiji in cepivih. Liposomi so lahko zelo specifični za dajanje zdravil, tako da so podobni celični membrani, ki jo morajo prečkati. Vsebnost fosfolipidov v liposomih je mogoče spremeniti glede na mesto ciljne bolezni.
Emulgirne lastnosti fosfolipidov so idealne za intravenske injekcijske emulzije. V ta namen se pogosto uporabljajo jajčni rumenjak in sojine fosfolipidne emulzije.
Če imajo zdravila slabo biološko uporabnost, lahko včasih naravne flavonoide uporabimo za tvorbo kompleksov s fosfolipidi, kar pomaga pri absorpciji zdravil. Ti kompleksi ponavadi dajejo stabilna zdravila z daljšim delovanjem.
Ker bodo nadaljnje raziskave dajale več informacij o vedno bolj uporabnih fosfolipidih, bo znanost to tudi storila izkoristite znanje za boljše razumevanje celičnih procesov in bolj ciljno usmerjanje zdravila.