Een oncogen is een gen dat de celverdeling. Normale cellen delen zich volgens de celcyclus, een gecontroleerd proces dat de celgroei en -vermeerdering in levend weefsel coördineert.
Nadat een cel zich heeft gedeeld, komt het in de interfasefase waarin het zich kan voorbereiden op een nieuwe deling of kan stoppen met delen.
Oncogenen zijn defect of gemuteerde genen die de celdeling stimuleren, zelfs als dat niet nodig is.
Proto-oncogenen en normale cellen
In een normale cel worden oncogene voorlopers genoemd proto oncogenen celgroei onder controle houden terwijl suppressorgenen voorkomen dat cellen zich delen wanneer groei niet nodig is. Afhankelijk van de cel zijn proto-oncogenen ofwel actief en deelt de cel, ofwel uitgeschakeld en stopt de cel met delen. Voor processen zoals groei of weefselschadeherstel moeten cellen zich snel delen en moeten de proto-oncogenen actief zijn.
Cellen zoals hersencellen zijn zeer gespecialiseerd en verdelen niet. In deze cellen zijn de proto-oncogenen uit.
Soms is een proto-oncogen beschadigd of wordt het DNA verkeerd gerepliceerd. Dergelijke mutaties kunnen het permanent inschakelen of veranderen zodat het de celdeling intensiever aanstuurt. Deze veranderde genen worden oncogenen en onder bepaalde omstandigheden zorgen ze voor een op hol geslagen celgroei, wat resulteert in tumoren en kanker.
Naast de aanwezigheid van oncogenen zijn er aanvullende factoren nodig voor kanker, maar oncogenen zijn een van de hoofdoorzaken.
Normale celdeling
In de celcyclusNormale cellen delen zich tijdens de mitose en gaan dan over in de interfase stadium. Tijdens de interfase bereiden cellen zich voor op een andere deling of gaan ze de G. binnen0 fase waarin ze stoppen met delen.
Als de cel zich moet delen, doorloopt ze nog een celcyclus en produceert twee identieke dochtercellen. Normale proto-oncogenen zijn actief en zorgen ervoor dat de cel zich blijft delen.
Deze vorm van celdeling is belangrijk voor het vervangen van afgestorven cellen en voor de groei van jonge organismen. Bijvoorbeeld, huidcellen delen en vervangen voortdurend de cellen in de buitenste huidlagen. De cellen van baby's delen zich snel en laten de baby uitgroeien tot een volwassene. De proto-oncogenen reageren op signalen die aangeven dat er nieuwe cellen of meer cellen nodig zijn, en ze zorgen ervoor dat de cellen zich blijven delen om aan de gesignaleerde behoefte te voldoen.
Oncogenen en celdeling
Terwijl de cel een celcyclus voltooit, gaat deze door drie controle punten. Op deze punten wordt de toestand van de cel beoordeeld. Als alles normaal verloopt, gaat het celdelingsproces door. Als er een probleem is, zoals verkeerd DNA of onvoldoende celmateriaal voor twee nieuwe cellen, stopt het proces.
Oncogenen verstoren de werking van deze controlepunten. Om de celcyclus te onderbreken, kunnen proto-oncogenen worden gedeactiveerd of kan een suppressorgen het overnemen. Als een proto-oncogen is gemuteerd tot een oncogen, kan het de cel vertellen om ondanks de problemen door te gaan met delen. Het resultaat kan een zijn massa defecte cellen.
Oncogenen, DNA-schade en celdood
Een bijzonder belangrijk controlepunt komt aan het einde van de interfase voordat de cel begint te delen in de mitosefase. Op dit punt controleert de cel of het DNA volledig is gedupliceerd en dat er geen fouten in de DNA-strengen zitten. Typische fouten zijn breuken in het DNA of verkeerd gerepliceerde genen.
Als er DNA-schade is, moeten de corresponderende proto-oncogenen worden gedeactiveerd en moet de cel het delingsproces stoppen terwijl het probeert zijn DNA. Als een oncogen aanwezig is, kan het de cel helpen de stopsignalen te negeren en door te gaan met delen.
De nieuwe cellen hebben defect DNA en zal niet goed kunnen functioneren. In sommige gevallen zal de celgroei doorgaan en zullen de dochtercellen een tumor vormen.
Soms blijkt uit de controles op het controlepunt dat de cel-DNA-schade te ernstig is om te herstellen. In dit geval wordt verondersteld dat de cel afsterft in een proces genaamd apoptose. Wanneer oncogenen aanwezig zijn, kunnen ze de cel helpen apoptose te omzeilen en door te gaan met delen. De nieuwe cellen erven zowel het defecte DNA als de oncogenen en kunnen zich blijven delen in onbeperkte celgroei.
Oncogenen en tumorgroei
Wanneer oncogenen cellen helpen delen ondanks de aanwezigheid van stopsignalen, kunnen de cellen zeer snel uitgroeien tot een kleine tumor. Dergelijke tumoren zijn op zichzelf niet gevaarlijk omdat ze geen onafhankelijke bloedtoevoer hebben, en tumorcellen kunnen niet migreren en naburige weefsels binnendringen. Tumorgroei en celmigratie die metastase veroorzaken, vereisen aanvullende factoren om door te gaan.
Naast proto-oncogenen die de celgroei helpen reguleren, hebben cellen ook tumorsuppressorgenen die de ongecontroleerde celdeling en de onnodige groei van bloedvaten beperken. Het ontwikkelen van een bloedtoevoer voor groeiend weefsel heet angiogenese.
Zowel proto-oncogenen als tumorsuppressor genen controle angiogenese en zorg ervoor dat het geen onbeperkte celgroei ondersteunt. Wanneer proto-oncogenen muteren in oncogenen, verstoren ze de effecten van de tumorsuppressorgenen terwijl ze angiogenese bevorderen. De tumor kan dan groter worden met zijn eigen bloedtoevoer.
Soms bevorderen oncogenen niet alleen de celgroei, maar activeren ze ook bepaalde celfuncties. Voor metastase om plaats te vinden, moeten cellen door bloedvaten migreren naar nieuwe locaties en zich daar gaan vermenigvuldigen. Oncogenen kunnen celmigratiegedrag activeren.
Nu kan de tumor gevaarlijk worden en kankergroei veroorzaken omdat hij zijn eigen bloedtoevoer heeft en de tumorcellen door de nieuwe bloedvaten kunnen migreren.
Voorbeelden van oncogenen
-
TRK: Het tropomyosinereceptorkinasegen regelt het celgedrag in het zenuwstelsel. Wanneer het overeenkomstige oncogen wordt geactiveerd, beïnvloedt dit de celgroei en mobiliteit. Deze effecten kunnen bijdragen aan de groei van kanker.
- RAS: De RAS-familie van eiwitten activeert genen die de celgroei, differentiatie en overleving door het hele lichaam regelen. De bijbehorende oncogenen schakelen de activering van het RAS-eiwit permanent aan, wat leidt tot ongecontroleerde celgroei.
- ERK: De extracellulaire signaalgereguleerde kinasen helpen de celmitose en celfuncties aan het begin van de interfase onder controle te houden. De bijbehorende oncogenen helpen cellen bij DNA-replicatie en werken soms samen met RAS-oncogenen.
- MIJN C: De MYC-genenfamilie zijn proto-octogenen die de transcriptie van DNA naar RNA reguleren. Wanneer ze worden geactiveerd als oncogenen, zetten ze veel genen aan, waaronder genen die de celgroei bevorderen, en ze kunnen bijdragen aan de vorming van tumoren.
De vorming van kankertumoren
De vorming van oncogenen uit gemuteerde proto-oncogenen is slechts één factor bij de vorming van kwaadaardige kankertumoren. Verschillende oncogenen moeten samenwerken om celgroei en de vorming van nieuwe tumoren te bevorderen aderen.
Tumorsuppressorgenen moeten ofwel worden uitgeschakeld of ze kunnen zelf muteren naar een vorm waarin ze de groei van tumoren bevorderen. Ten slotte moet de natuurlijke celdood of apoptose van cellen met beschadigd DNA worden overwonnen.
Wanneer al deze factoren samenkomen, helpen oncogenen eerst defecte cellen uitgroeien tot kleine tumoren. Ze bevorderen vervolgens de vorming van bloedvaten door angiogenese en laten de tumor verder groeien. Op dit moment is de kanker nog steeds gelokaliseerd en is niet uitgezaaid naar aangrenzend weefsel of via de bloedvaten.
Om kwaadaardige kanker te ontwikkelen, wordt de migratiefunctie van tumorcellen ingeschakeld door de overeenkomstige oncogenen. Nu kunnen tumorcellen migreren naar aangrenzend weefsel en metastaseren door het hele lichaam om nieuwe tumoren te produceren. In dat stadium hebben de oncogenen bijgedragen aan het ontstaan van een geval van kwaadaardige kanker.
Het voorkomen van menselijke kanker
Menselijke oncogenen kunnen kanker veroorzaken door de mutatie van normale genen. Veel voorkomende kankers zijn onder meer longkanker, borstkanker, colorectale kanker en kanker van de prostaatklier. Menselijke kankercellen verspreiden zich via celproliferatie, terwijl kankertherapie de tumorgroei en metastasering probeert in te dammen chemotherapie en bestralingsbehandeling.
Kankeronderzoek is gericht op het personaliseren van de behandeling om de specifieke kankercellen van de tumor van de patiënt te doden. Bestuderen van de moleculaire biologie op kankercelniveau en kijken hoe genexpressie leidt tot de kanker van elke individuele patiënt maakt het mogelijk de behandeling aan te passen die specifiek is voor de kanker van de patiënt en de bijwerkingen te verminderen.
Als gevolg van deze behandelingsstrategieën zijn de sterftecijfers voor kanker bij de mens gedaald, terwijl kanker bij de mens steeds vaker voorkomt.