Tumorsuppressorgenen: wat is het?

Kanker is een complexe genetische aandoening die een aanzienlijke variabiliteit vertoont, volgens de Nationaal Kanker Instituut. Erfelijke of verworven genetische mutaties kunnen ervoor zorgen dat cellen in de war raken, waardoor normale cellen veranderen in niet-gereguleerde fabrieken voor massacelproductie.

Ongebreidelde celgroei zet het natuurlijke op zijn kop celcyclus, wat kan leiden tot de vorming van kanker bij de mens, tenzij tumorsuppressorgenen ingrijpen.

TL; DR (te lang; niet gelezen)

Tumorsuppressorgenen zijn het natuurlijke leger van het lichaam tegen tumor- en kankerprogressie. Gezonde tumorsuppressorgenen reguleren de celactiviteit. Gemuteerde of ontbrekende tumorsuppressorgenen verhogen het risico op tumorvorming.

De somatische cellen van het menselijk lichaam bevatten duizenden genen die zich normaal op 46 chromosomen bevinden. Genetisch materiaal in DNA bepaalt erfelijke eigenschappen, waaronder zeldzame genen voor kanker. Op moleculair niveau werken genen door het synthetiseren van eiwitten die celdifferentiatie, groei, reproductie en levensduur regelen.

somatisch mutaties aanleiding geven tot de productie van een nieuw type eiwit dat nuttig, inconsequent of schadelijk aan de aanpassing en overleving van het organisme.

kankergezwellen het gevolg zijn van nadelige genmutaties die door de cellen worden gerepliceerd. Veranderde eiwitsequenties sturen foutieve berichten naar de cel die de normale werking verstoren. Wanneer mutaties optreden, kunnen normale tumorsuppressorgenen soms de DNA-schade van aangetaste cellen repareren of onherstelbaar beschadigde cellen markeren voor vernietiging.

Mutaties in tumorsuppressorgenen kunnen leiden tot abnormale celgroei en tumorvorming. Bepaalde erfelijke mutaties, zoals: BRCA1 en BRCA2, zijn bijvoorbeeld in verband gebracht met een hoger risico op borstkanker. Een veel voorkomende mutatie in kankercellen is een afwezige of gestoorde p53gen.

De kern fungeert als het commandocentrum van de cel en regelt de genexpressie en celdeling. De snelheid van celgroei wordt bepaald door de leeftijd, conditie en veranderende behoeften van het organisme. Proto-oncogenen helpen cellen op een normale manier te delen. Anti-deling tumorsuppressorgenen voorkomen overgroei door middel van verschillende strategieën.

oncogenen kan ervoor zorgen dat de cel onregelmatig en ongecontroleerd groeit. Snelle, ongereguleerde groei van cellen wordt geassocieerd met tumorvorming. Kanker kan ook optreden wanneer tumoronderdrukkingsgenen zijn uitgeschakeld, waardoor het lichaam kwetsbaar wordt voor schadelijke genetische mutaties.

Binnen het menselijk lichaam zijn er ongeveer 250 oncogenenen700 tumorsuppressorgenen die het functioneren van cellen reguleren, volgens een artikel uit 2015 in EBioGeneeskunde.

Bijvoorbeeld, p21CIP is a kinaseremmer dat een actieve rol speelt bij de onderdrukking van tumoren. In het bijzonder kan p21CIP tumorgroei onderdrukken, beschadigd DNA repareren en voorkomen dat celdood weefselbeschadiging veroorzaakt.

Omdat kanker een genetische ziekte is, vergroten geaccumuleerde mutaties gedurende het hele leven de kans op tumorvorming. Kankertumorcellen zijn een "genetisch treinwrak" dat bestaat uit pathogene celmutaties, genfusies en abnormale genexpressie, zoals beschreven in EBioGeneeskunde. Tumorsuppressorgenen kunnen de cel helpen te reageren op mutaties voordat het gewijzigde DNA wordt gedeeld en doorgegeven.

Beschermende acties van tumorsuppressiegenen kunnen zijn:

• Remming van de deling van beschadigde cellen
• Gemuteerd/beschadigd DNA repareren 
• Het elimineren van defecte cellen 

Bijvoorbeeld, p53 eiwit is een tumorsuppressorgen - in kaart gebracht op het 17e chromosoom - dat codeert voor eiwitten die betrokken zijn bij celregulatie. Het werkt door zich te binden aan een specifiek regio-DNA, dat de productie van het p21-eiwit stimuleert, dat vervolgens ongecontroleerde celdeling en gerelateerde tumoren remt.

APC-eiwit gemaakt door het APC-gen werkt samen met andere eiwitten in de cel om cellulaire functies te beheren. APC wordt beschouwd als een tumorsuppressor omdat APC ervoor zorgt dat cellen niet te snel delen en het aantal chromosomen volgt. celverdeling. Mutaties in het APC-gen kunnen het risico op poliepen en darmkanker verhogen.

Het menselijk lichaam beschermt zichzelf door gemuteerde of beschadigde cellen te doden die mogelijk schadelijk zijn. Dit proces heet apoptose, een soort geprogrammeerde celdood.

Tumorsuppressor-eiwitten fungeren als poortwachters die een einde maken aan potentiële bedreigingen. Tumorsuppressorgen p53 codeert voor eiwitten die bijvoorbeeld beschadigde cellen vertellen zichzelf te vernietigen.

Gelegen op chromosoom 18, is BCL-2 een proto-oncogen dat een evenwicht tussen levende en stervende cellen handhaaft. Subgroepen van het eiwit hebben een pro- of anti-apoptotische functie. Mutaties in het BCL-2-gen kunnen leiden tot kankers zoals leukemie en lymfoom.

De Tumornecrosefactor (TNF)-gen codeert voor een cytokine-eiwit dat betrokken is bij de regulatie van ontsteking. TNF speelt een rol bij apoptose, celdifferentiatie en auto-immuunziekten. TNF in macrofagen kan bepaalde soorten kankercellen in tumoren doden.

Cellen zijn eindig en treden uiteindelijk in veroudering na herhaalde celdelingen. Senescentie is een periode van gestopte groei. Wanneer cellen senescentie ingaan, stoppen ze met delen als een manier om veroudering en beschadiging te stoppen genetisch materiaal worden doorgegeven aan dochtercellen.

Als cellen die geacht worden te verouderen zich blijven delen, kan dat bijdragen aan tumorgroei. Tijdens de veroudering hopen rijpe cellen zich op en scheiden ze ontstekingschemicaliën af in aangrenzend weefsel, wat het risico op ouderdomsziekten zoals kanker verhoogt.

Het ontdekken van medicijnen om kwaadaardige cellen tot veroudering te brengen en hun afscheiding van ontstekingschemicaliën te verminderen, kan de mogelijkheden voor kankerbehandeling vergroten.

Cycline-afhankelijke kinasen (CDK1, CDK2) zijn eiwitten die betrokken zijn bij celgroei. CDK-remmers celdeling stoppen en het potentieel hebben om "belangrijke wapens te worden in de strijd tegen kanker", volgens een artikel uit 2015 in Moleculaire farmacologie.

CDK-remmers kunnen een rol spelen bij het vertragen van tumoren en het veroorzaken van de ondergang van kankercellen. De variabiliteit van tumor-DNA maakt het echter moeilijk om tumorspecifieke medicijnen te ontwikkelen die werken voor: alle tumoren__

Solide tumoren hebben overvloedig voedsel en zuurstof nodig. Groeiende tumoren beginnen met het ontwikkelen van hun eigen bloedvaten om brandstof te leveren - een proces genaamd angiogenese. Chemische signalen stimuleren de aanmaak van nieuwe bloedvaten en zorgen zo voor een rijke toevoer van voedingsstoffen naar zich vermenigvuldigende tumorcellen.

Uitzettende tumoren kunnen dan uitzaaien of verplaatsen naar andere locaties in het lichaam en fataal blijken te zijn. Volgens het National Cancer Institute worden veelbelovende nieuwe medicijnen getest om tumorangiogenese te voorkomen en de tumor uit te hongeren. Deze benadering van kankerbehandeling richt zich op de bloedtoevoer in plaats van op de tumor zelf.

De PTEN-gen activeert enzymen die helpen bij het beheersen van de celgroei en het voorkomen van tumorvorming. Andere functies zijn onder meer het beheersen van angiogenese, celbeweging en apoptose. Het is aangetoond dat het p53-eiwit angiogenese bij tumorvorming remt, maar het mechanisme is niet goed begrepen.

Tumorsuppressorgenen winnen niet altijd als ze oorlog voeren tegen kanker. Andere mutaties kunnen betekenen dat de genen het zwijgen worden opgelegd of minder actief zijn.

Wanneer kanker het lichaam binnendringt, kunnen tumorsuppressiegenen op eiwitniveau worden geïnactiveerd en weerloos worden. Agressieve kankers kunnen er zelfs voor zorgen dat tumorsuppressorgenen uit het genoom verdwijnen.

Bovendien kunnen "goede" genen schurkenstaten worden. Zo is het werk van de retinoblastoom eiwit (pRB) is om tumoren te onderdrukken door de groei van abnormale cellen te blokkeren. Mutatie in het pRB-gen kan echter in feite leiden tot ongecontroleerde celgroei en hogere incidenten van tumoren.

In 1971 publiceerde Alfred Knudsen, Jr. zijn "twee-hit"-hypothese gebaseerd op studies van erfelijke en niet-erfelijke gevallen van retinoblastoom bij kinderen (oogkanker). Knudson merkte op dat tumoren zich pas ontwikkelden als beide kopieën van het RB1-gen in cellen ontbraken of beschadigd waren.

Hij concludeerde dat het gemuteerde gen was gene recessiefen één gezond gen zou kunnen werken als een tumoronderdrukker.

Het National Cancer Institute schat dat meer dan 100 soorten kanker voorkomen bij mensen. Het meest voorkomende type dat wordt vermeld, zijn carcinomen - kankers die voorkomen in epitheelcellen. Veel bekende soorten kanker vallen in deze categorie:

• Klierweefsels: Borst-, prostaat- en darmkanker.
  
• Basale cellen: Kanker in de buitenste laag van de huid.
  
• Plaveiselcellen: Kanker diep in de huid; ook gevonden in het slijmvlies van bepaalde organen.
  
• Overgangscellen: Kanker in het slijmvlies van blaas, nier en baarmoeder.
  

Andere soorten kanker zijn onder meer wekedelensarcoom, longkanker, myeloom, melanoom en hersenkanker. Li-Fraumeni-syndroom is een erfelijke aanleg voor zeldzame kankers veroorzaakt door een p53-mutatie.

Zonder functionerende p53-eiwitten lopen patiënten een hoger risico op meerdere soorten kanker.