Wat zijn de primaire functies van fosfolipiden?

Fosfolipiden komen veel voor in de cellen van bacteriën en eukaryoten. Het zijn moleculen gemaakt van een fosfaatkop en een lipidestaart. De kop wordt beschouwd als waterminnend of hydrofiel, terwijl de staart hydrofoob of waterafstotend is. Fosfolipiden worden daarom amfifiele genoemd. Vanwege deze dubbele aard van fosfolipiden, rangschikken veel soorten zichzelf in twee lagen in een waterige omgeving. Dit wordt een fosfolipide dubbellaag genoemd. Fosfolipidesynthese vindt voornamelijk plaats in het endoplasmatisch reticulum. Andere gebieden van biosynthese zijn het Golgi-apparaat en de mitochondriën. Fosfolipiden functioneren op verschillende manieren in cellen.

TL; DR (te lang; niet gelezen)

Fosfolipiden zijn moleculen met hydrofiele fosfaatkoppen en hydrofobe lipidestaarten. Ze omvatten celmembranen, reguleren bepaalde cellulaire processen en bezitten zowel stabiliserende als dynamische eigenschappen die kunnen helpen bij de afgifte van medicijnen.

Fosfolipiden vormen barrières in celmembranen om de cel te beschermen, en ze vormen barrières voor de organellen in die cellen. Fosfolipiden werken om routes te verschaffen voor verschillende stoffen door membranen. Membraaneiwitten vormen de fosfolipide dubbellaag; deze reageren op celsignalen of werken als enzymen of transportmechanismen voor het celmembraan. De fosfolipide dubbellaag zorgt ervoor dat essentiële moleculen zoals water, zuurstof en koolstofdioxide gemakkelijk kunnen worden opgenomen het membraan passeren, maar zeer grote moleculen kunnen op deze manier de cel niet binnenkomen of kunnen alle. Met deze combinatie van fosfolipiden en eiwitten zou de cel selectief permeabel zijn, waardoor alleen bepaalde stoffen vrij kunnen komen en andere via complexere interacties.

Fosfolipiden geven structuur aan de celmembranen, die op hun beurt organellen georganiseerd houden en verdeeld om efficiënter te werken, maar deze structuur helpt ook bij de flexibiliteit van de membranen en vloeibaarheid. Sommige fosfolipiden veroorzaken een negatieve kromming van een membraan, terwijl andere, afhankelijk van hun samenstelling, een positieve kromming veroorzaken. Eiwitten dragen ook bij aan de membraankromming. Fosfolipiden kunnen zich ook over membranen verplaatsen, vaak door speciale eiwitten zoals flippases, floppases en scramblases. Fosfolipiden dragen ook bij aan de oppervlaktelading van membranen. Dus hoewel fosfolipiden bijdragen aan stabiliteit, hun fusie en hun splijting, helpen ze ook bij het transport van materialen en signalen. Fosfolipiden maken membranen daarom zeer dynamisch, in plaats van eenvoudige dubbellaagse barrières. En hoewel fosfolipiden meer dan oorspronkelijk gedacht bijdragen aan verschillende processen, blijven ze de stabilisatoren van celmembranen voor alle soorten.

Met betere technologie kunnen wetenschappers sommige fosfolipiden in levende cellen visualiseren via fluorescerende sondes. Andere methoden om de functionaliteit van fosfolipiden op te helderen, zijn onder meer het gebruik van knock-outsoorten (zoals muizen) die lipidenmodificerende enzymen tot overexpressie brengen. Dit helpt bij het begrijpen van meer functies voor fosfolipiden.

Fosfolipiden spelen een actieve rol naast het vormen van dubbellagen. Fosfolipiden handhaven een gradiënt van chemische en elektrische processen om celoverleving te garanderen. Ze zijn ook essentieel om exocytose, chemotaxis en cytokinese te reguleren. Sommige fosfolipiden spelen een rol bij fagocytose en werken om deeltjes te omringen om fagosomen te vormen. Fosfolipiden dragen ook bij aan endocytose, de vorming van vacuolen. Het proces omvat binding van het membraan rond deeltjes, verlenging en uiteindelijk splitsing. De resulterende endosomen en fagosomen hebben op hun beurt hun eigen lipidedubbellagen.

Fosfolipiden reguleren cellulaire processen die verband houden met groei, synaptische transmissie en immuunsurveillance.

Een andere functie van fosfolipiden is het samenstellen van circulerende lipoproteïnen. Deze eiwitten spelen de essentiële rol bij het transport van lipofiele triglyceriden en cholesterolen in het bloed.

Fosfolipiden werken ook als emulgatoren in het lichaam, bijvoorbeeld wanneer ze worden gemengd met cholesterol en galzuur in de galblaas om micellen te maken voor de opname van vetstoffen. Fosfolipiden spelen ook de rol van bevochtiging van oppervlakken voor zaken als gewrichten, longblaasjes en andere delen van het lichaam die een soepele beweging vereisen.

Fosfolipiden in eukaryoten worden gemaakt in de mitochondriën, endosomen en endoplasmatisch reticulum (ER). De meeste fosfolipiden worden gemaakt in het endoplasmatisch reticulum. In het ER worden fosfolipiden gebruikt bij niet-vesiculair lipidentransport tussen het ER en andere organellen. In mitochondriën spelen fosfolipiden talrijke rollen voor cellulaire homeostase en mitochondriaal functioneren.

Fosfolipiden die geen dubbellagen vormen, helpen bij het samensmelten en buigen van het membraan.

De meest voorkomende fosfolipiden in eukaryoten zijn de glycerofosfolipiden, die een glycerolruggengraat bezitten. Ze hebben een kopgroep, hydrofobe zijketens en alifatische ketens. De kopgroep van deze fosfolipiden kan variëren in chemische samenstelling, wat leidt tot verschillende soorten fosfolipiden. De structuren van deze fosfolipiden variëren van cilindrisch tot conisch tot omgekeerd conisch, en als zodanig verschilt hun functionaliteit. Ze werken met cholesterol en sfingolipiden om te helpen bij endocytose, ze vormen lipoproteïnen, worden gebruikt als oppervlakteactieve stoffen en zijn de belangrijkste componenten van celmembranen.

Fosfatidinezuur (PA), ook wel fosfatidaat genoemd, bevat slechts een klein percentage fosfolipiden in cellen. Het is het meest basale fosfolipide en dient als een voorloper van andere glycerofosfolipiden. Het heeft een conische vorm en kan leiden tot kromming van membranen. PA bevordert mitochondriale fusie en splijting en is essentieel voor het lipidenmetabolisme. Het bindt aan het Rac-eiwit, geassocieerd met chemotaxis. Er wordt ook gedacht dat het interageert met veel andere eiwitten vanwege zijn anionische aard.

Fosfatidylcholine (PC) is het fosfolipide in de grootste overvloed, goed voor maar liefst 55 procent van de totale lipiden. PC is een ion dat bekend staat als een zwitterion, heeft een cilindervorm en staat bekend om het vormen van dubbellagen. PC dient als een componentsubstraat voor het genereren van acetylcholine, een cruciale neurotransmitter. PC kan worden omgezet in andere lipiden zoals sfingomyelines. PC dient ook als oppervlakteactieve stof in de longen en is een bestanddeel van gal. Zijn algemene rol is die van membraanstabilisatie.

Fosfatidylethanolamine (PE) is ook vrij overvloedig maar enigszins conisch en heeft niet de neiging om dubbellagen te vormen. Het bevat maar liefst 25 procent fosfolipiden. Het is overvloedig aanwezig in het binnenmembraan van mitochondriën, en het kan worden gemaakt door de mitochondriën. PE heeft een relatief kleinere kopgroep in vergelijking met PC. PE staat bekend om macroautofagie en helpt bij membraanfusie.

Cardiolipine (CL) is een kegelvormig fosfolipidedimeer en is het belangrijkste niet-dubbelgelaagde fosfolipide dat wordt aangetroffen in mitochondriën, de enige organellen die CL maken. Cardiolipine wordt voornamelijk gevonden op het binnenste mitochondriale membraan en beïnvloedt de eiwitactiviteit in de mitochondriën. Dit vetzuurrijke fosfolipide is nodig voor de functionaliteit van mitochondriale ademhalingsketencomplexen. CL vormt een aanzienlijke hoeveelheid hartweefsel en wordt aangetroffen in cellen en weefsels die veel energie nodig hebben. CL werkt om protonen aan te trekken naar een enzym dat ATP-synthase wordt genoemd. CL helpt ook bij het signaleren van celdood door apoptose.

Fosfatidylinositol (PI) maakt maar liefst 15 procent uit van de fosfolipiden die in cellen worden aangetroffen. PI wordt gevonden in tal van organellen en de kopgroep kan omkeerbare veranderingen ondergaan. PI werkt als een voorloper die helpt bij de overdracht van berichten in het zenuwstelsel, evenals bij membraantransport en eiwittargeting.

Fosfatidylserine (PS) omvat tot 10 procent van de fosfolipiden in cellen. PS speelt een belangrijke rol bij signalering binnen en buiten cellen. PS helpt zenuwcellen te functioneren en reguleert de geleiding van zenuwimpulsen. PS komt voor bij apoptose (spontane celdood). PS bevat ook bloedplaatjesmembranen en speelt daarom een ​​rol bij de stolling.

Fosfatidylglycerol (PG) is een voorloper van bis (monoacylglycero)fosfaat of BMP, dat in veel cellen aanwezig is en mogelijk nodig is voor cholesteroltransport. BMP wordt voornamelijk aangetroffen in de cellen van zoogdieren, waar het ongeveer 1 procent van de fosfolipiden uitmaakt. BMP wordt voornamelijk gemaakt in multivesiculaire lichamen en er wordt gedacht dat het de ontluiking van het binnenmembraan induceert.

Sfingomyeline (SM) is een andere vorm van fosfolipide. SM's zijn belangrijk voor de samenstelling van dierlijke celmembranen. Terwijl de ruggengraat van glycerofosfolipiden glycerol is, is de ruggengraat van sfingomyelines sfingosine. Dubbellagen van SM-fosfolipiden reageren anders op cholesterol en zijn sterker gecomprimeerd, maar hebben een verminderde permeabiliteit voor water. SM omvat lipid rafts, stabiele nanodomeinen in membranen die belangrijk zijn voor membraansortering, signaaltransductie en het transport van eiwitten.

Fosfolipide-disfunctie leidt tot een aantal aandoeningen zoals Charcot-Marie-Tooth perifere neuropathie, Scott-syndroom en abnormaal lipidenkatabolisme, dat wordt geassocieerd met verschillende tumoren.

Genetische aandoeningen veroorzaakt door genmutaties kunnen leiden tot disfuncties in de biosynthese en het metabolisme van fosfolipiden. Deze blijken behoorlijk uitgesproken te zijn bij aandoeningen die verband houden met mitochondriën.

Een efficiënt lipidennetwerk is nodig in de mitochondriën. De fosfolipiden cardiolipine, fosfatidinezuur, fosfatidylglycerol en fosfatidylethanolamine spelen allemaal een cruciale rol bij het in stand houden van het membraan van de mitochondriën. Mutaties van genen die deze processen beïnvloeden leiden soms tot genetische ziekten.

Bij de mitochondriale X-gebonden ziekte van Barth-syndroom (BTHS) omvatten de aandoeningen zwakte van skeletspieren, verminderde groei, vermoeidheid, motorische achterstand, cardiomyopathie, neutropenie en 3-methylglutaconacidurie, een mogelijk fatale ziekte. Deze patiënten vertonen defecte mitochondriën, die verminderde hoeveelheden van de fosfolipide CL bezitten.

Gedilateerde cardiomyopathie met ataxie (DCMA) presenteert zich met vroeg optredende gedilateerde cardiomyopathie, ataxie van de grote hersenen die niet progressief zijn (maar die motorische vertragingen veroorzaken), groeistoornissen en andere aandoeningen. Deze ziekte is het gevolg van functionele problemen met een gen dat helpt bij de regulatie van CL-remodellering en mitochondriale eiwitbiogenese.

MEGDEL-syndroom presenteert zich als een autosomaal recessieve aandoening met encefalopathie, een bepaalde vorm van doofheid, motorische en ontwikkelingsachterstanden en andere aandoeningen. In het aangetaste gen bezit CL's voorloper fosfolipide, PG, een veranderde acylketen, die op zijn beurt de CL verandert. Bovendien verlagen de gendefecten de niveaus van het fosfolipide BMP. Aangezien BMP de cholesterolregulering en -handel reguleert, leidt de vermindering ervan tot een accumulatie van onveresterd cholesterol.

Naarmate onderzoekers meer leren over de rol van fosfolipiden en hun belang, hopen we dat er nieuwe therapieën kunnen worden gemaakt om ziekten te behandelen die het gevolg zijn van hun disfunctie.

De biocompatibiliteit van fosfolipiden maakt ze ideale kandidaten voor medicijnafgiftesystemen. Hun amfifiele constructie (die zowel waterminnende als water-hatende componenten bevat) helpt bij zelfassemblage en het maken van grotere constructies. Fosfolipiden vormen vaak liposomen die medicijnen kunnen dragen. Fosfolipiden dienen ook als goede emulgatoren. Farmaceutische bedrijven kunnen fosfolipiden kiezen uit eieren, sojabonen of kunstmatig geconstrueerde fosfolipiden om te helpen bij de toediening van medicijnen. Kunstmatige fosfolipiden kunnen worden gemaakt van glycerofosfolipiden door kop- of staartgroepen of beide te veranderen. Deze synthetische fosfolipiden zijn stabieler en zuiverder dan natuurlijke fosfolipiden, maar hun kosten zijn meestal hoger. De hoeveelheid vetzuren in natuurlijke of synthetische fosfolipiden zal hun inkapselingsefficiëntie beïnvloeden.

Fosfolipiden kunnen liposomen maken, speciale blaasjes die beter kunnen aansluiten bij de celmembraanstructuur. Deze liposomen dienen dan als geneesmiddeldragers voor hydrofiele of lipofiele geneesmiddelen, geneesmiddelen met gecontroleerde afgifte en andere middelen. Liposomen gemaakt van fosfolipiden worden vaak gebruikt in geneesmiddelen tegen kanker, gentherapie en vaccins. Liposomen kunnen zeer specifiek worden gemaakt voor medicijnafgifte, door ze te laten lijken op het celmembraan dat ze moeten doorkruisen. Het fosfolipidegehalte van liposomen kan worden gewijzigd op basis van de plaats van de beoogde ziekte.

De emulgerende eigenschappen van fosfolipiden maken ze ideaal voor intraveneuze injectie-emulsies. Hiervoor worden vaak eidooier- en soja-fosfolipide-emulsies gebruikt.

Als geneesmiddelen een slechte biologische beschikbaarheid hebben, kunnen soms natuurlijke flavonoïden worden gebruikt om complexen te vormen met fosfolipiden, wat de opname van geneesmiddelen bevordert. Deze complexen hebben de neiging om stabiele geneesmiddelen op te leveren met een langere werking.

Aangezien voortgezet onderzoek meer informatie oplevert over de steeds bruikbare fosfolipiden, zal de wetenschap dat doen profiteren van de kennis om cellulaire processen beter te begrijpen en gerichter te maken medicijnen.