P53 (TP53) Audzēja proteīns: funkcija, mutācija

Audzēja proteīns 53, plašāk pazīstams kā 53. lpp, ir dezoksiribonukleīnskābes (DNS) fragmenta olbaltumvielu produkts 17. hromosomā cilvēkiem un citur citos eikariotu organismos.

Tas ir transkripcijas faktors, kas nozīmē, ka tas saistās ar notiekošo DNS segmentu transkripcija vērā kurjera ribonukleīnskābe (mRNS).

P53 proteīns ir viens no vissvarīgākajiem audzēja nomācošie gēni. Ja šī etiķete izklausās iespaidīgi un cerīgi, tas ir abi. Faktiski apmēram pusē cilvēku vēža gadījumu p53 ir vai nu nepareizi regulēts, vai arī mutācijas formā.

Šūna, kurai nav pietiekami daudz p53 vai kura ir pareiza, ir līdzīga basketbola vai futbola komandai, kura sacenšas bez tās galvenā aizsardzības spēlētāja; Tikai pēc tam, kad neuzrādītais, bet kritiskais elements ir ārpus sastāva, kļūst pilnīgi acīmredzams bojājumu apjoms, ko iepriekš bija novērsis vai mazinājis šis elements.

Pēc a eikariotu šūna sadalās divās identiskās meitas šūnās, no kurām katra ģenētiski identiska mātei, tā sāk savu šūnu ciklu

In G1, šūna atkārto visus komponentus, izņemot ģenētisko materiālu (hromosomas, kas satur pilnīgu organisma DNS kopiju). In S fāze, šūna atkārto savas hromosomas. In G2, šūna faktiski pārbauda savu darbu, vai tajā nav replikācijas kļūdu.

Tad šūna nonāk mitozē (M fāze).

Mitoze ir daudz īsāks nekā starpfāzes, un tas ietver pareģot, prometafāze, metafāze, anafāze un telofāze. (Dažos izglītības avotos, īpaši vecākos, prometafāze nav iekļauta.)

Mitozes laikā hromosomas kondensējas un izlīdzinās gar šūnas centrālo asi, un kodols sadalās divos meitas kodolos.

Tad šūna kopumā dalās (citokinēze) divās jaunās meitas šūnās, lai pabeigtu ciklu.

P53 gēns kodē produktu, kas nāk "savvaļas tipa" (kas, neskatoties uz nosaukumu, vienkārši nozīmē "normāls") un mutantu formā.

Savvaļas olbaltumvielas ir produkts, kas aktīvi nomāc audzēju. Tomēr mutantu tips dominē ne tikai savvaļas tipā, tas nozīmē, ka tas noliedz normālu p53 funkciju, bet tas pat var būt audzējaveicinotvai onkogēns, pats.

Tādējādi vienas p53 mutanta gēna mutācijas kopijas un viena no p53 audzēja supresora gēna mantošana ir nelabvēlīgāka, nekā p53 jūsu genomā vispār nav.

Tas pasliktinās. Audzēji ar mutantām p53 kopijām parāda izturību pret parasto ķīmijterapijas terapiju, tāpēc ne tikai iedzimta p53 gēnu mutācija predisponē cilvēkus vēzim, tas padara šos audzējus un vēža šūnas neparasti grūti ārstēt.

Saistītais raksts: 5 jaunākie sasniegumi, kas parāda, kāpēc vēža izpēte ir tik svarīga

Kā p53 darbojas tā audzēja nomākšanas maģijā? Pirms ienirt tajā, ir noderīgi uzzināt, ko šis transkripcijas faktors vispārīgi dara šūnām, papildus galvenajai lomai, kas palīdz novērst nenosakāmu ļaundabīgu slimību daudzumu cilvēkiem populācijas.

Normālos šūnu apstākļos šūnas iekšpusē kodols, p53 olbaltumviela saistās ar DNS, kas izraisa citu gēnu, lai ražotu olbaltumvielu, ko sauc p21CIP. Šis proteīns, kas mijiedarbojas ar citu olbaltumvielu, cdk2, kas parasti stimulē šūnu dalīšanās. Kad p21CIP un cdk2 veido kompleksu, šūna sasalst jebkurā fāzē vai dalīšanās stāvoklī, kurā tā atrodas.

Tas, kā jūs īsi redzēsit detalizēti, ir īpaši aktuāls pārejā no šūnu cikla G1 fāzes uz S fāzi.

Turpretim mutants p53 nevar efektīvi saistīties ar DNS, un rezultātā p21CIP nevar kalpot parastajā spējā signalizēt par šūnu dalīšanās pārtraukšanu. Tā rezultātā šūnas dalās bez ierobežojumiem, un veidojas audzēji.

Defektīva p53 forma ir saistīta ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem, ieskaitot krūts vēzi, resnās zarnas vēzi, ādas vēzi un citas ļoti izplatītas karcinomas un audzējus.

P53 loma vēža gadījumā ir tā klīniski nozīmīgākā funkcija acīmredzamu iemeslu dēļ. Tomēr olbaltumviela darbojas arī, lai nodrošinātu vienmērīgu darbību lielajā šūnu dalīšanās skaitā, kas katru dienu notiek cilvēka ķermenī un kas jūsos atklājas šajā brīdī.

Kaut arī robežas starp šūnu cikla posmiem var šķist patvaļīgas un, iespējams, liecina par plūstamību, šūnas demonstrē atšķirīgas kontrolpunkti ciklā - punkti, kuros var risināt visus ar šūnu saistītos jautājumus, lai kļūdas netiktu nodotas meitas šūnām pa līniju.

Tas ir, šūna ātrāk "izvēlētos" arestēt savu izaugsmi un dalīšanos, nekā turpināt, neskatoties uz patoloģiskiem tās satura bojājumiem.

Piemēram, G1 / S pāreja tieši pirms tam DNS replikācija notiek, tiek uzskatīts par "neatgriešanās punktu", lai šūnas dalītos. p53 spēj apturēt šūnu dalīšanos šajā posmā, ja nepieciešams. Kad šajā solī tiek aktivizēts p53, tas noved pie p21CIP transkripcijas, kā aprakstīts iepriekš.

Kad p21CIP mijiedarbojas ar cdk2, iegūtais komplekss var neļaut šūnām šķērsot neatgriešanās punktu.

Saistītais raksts:Kur atrodamas cilmes šūnas?

Iemesls, kāpēc p53 varētu "vēlēties" izbeigt šūnu dalīšanos, ir saistīts ar šūnas DNS problēmām. Šūnas, kas atstātas pašu rokās, nesāks nekontrolējami dalīties, ja vien kodolā nav kaut kas nepareizs, kur ģenētiskais materiāls meli.

Ģenētisko mutāciju novēršana ir galvenā šūnu cikla kontroles sastāvdaļa. Mutācijas, kas tiek nodotas nākamajām šūnu paaudzēm, var izraisīt patoloģisku šūnu augšanu, piemēram, vēzi.

DNS bojājumi ir vēl viens uzticams p53 aktivācijas izraisītājs. Piemēram, ja DNS bojājumi tiek konstatēti G1 / S pārejas punktā, p53 apturēs šūnu dalīšanos, izmantojot iepriekš aprakstīto daudzproteīnu mehānismu. Bet, izņemot piedalīšanos parastajos šūnu cikla kontrolpunktos, p53 var izsaukt darbībā pēc pieprasījuma, kad šūna nojauš, ka tā ir DNS integritātes draudu klātbūtnē.

Piemēram, p53 aktivizējas, kad tas nosaka zināmu mutagēni (fiziski vai ķīmiski apvainojumi, kas var izraisīt DNS mutācijas). Viens no tiem ir saules ultravioletā (UV) gaisma un mākslīgie saules starojuma avoti, piemēram, solāriji.

Noteikti veidi UV starojums ir cieši saistīti ar ādas vēzi, un tādējādi, kad p53 uztver, ka šūna ir piedzīvo apstākļus, kas var izraisīt nepārbaudītu šūnu dalīšanos, tas pārvietojas, lai izslēgtu šūnu dalīšanās izstāde.

Lielākā daļa šūnu nenotiek bezgalīga dalīšanās visā organisma dzīvē.

Tāpat kā cilvēkam ir tendence uzkrāt redzamas "nodiluma" pazīmes novecojot, sākot no grumbām un "aknām" plankumi "līdz rētām no operācijām un ievainojumiem, kas radušies gadu desmitiem, arī šūnas var uzkrāt kaitējumu. Šūnu gadījumā tas notiek uzkrāto DNS mutāciju formā.

Ārsti jau sen zina, ka vēža biežumam ir tendence pieaugt, pieaugot vecumam; ņemot vērā to, ko zinātnieki zina par vecās DNS būtību un šūnu dalīšanos, tas ir pilnīgi loģiski.

Tiek saukts šis ar vecumu saistīto šūnu bojājumu uzkrātais stāvoklis novecošanās, un laika gaitā tas uzkrājas visās vecākajās šūnās. Ne tikai novecošanās pati par sevi nav problemātiska, bet parasti tā ierosina skarto šūnu plānoto “aiziešanu pensijā” no turpmākas šūnu dalīšanās.

Pārtraukums no šūnu dalīšanās aizsargā organismu, jo šūna "nevēlas" riskēt sākt dalīties un pēc tam nespēt apstāties DNS mutāciju izraisīto bojājumu dēļ.

Savā ziņā tas ir tāds pats kā cilvēks, kurš zina, ka ir slims ar infekcijas slimību, izvairoties no pūļiem, lai nepārnēsātu attiecīgās baktērijas vai vīrusu citiem.

Senescence regulē telomēri, kas ir DNS segmenti, kas ar katru nākamo šūnu dalīšanos kļūst īsāki. Kad šie samazinās līdz noteiktam garumam, šūna to interpretē kā signālu, lai pārietu uz novecošanu. P53 ceļš ir intracelulārs starpnieks, kas reaģē uz īsiem telomeriem. Senesence tādējādi pasargā no audzēju veidošanās.

"Sistemātiska šūnu nāve" un "šūnu pašnāvība" noteikti neizklausās pēc apzīmējumiem, kas nozīmē apstākļus, kas ir izdevīgi ietekmētajām šūnām un organismiem.

Tomēr ieprogrammēta šūnu nāve, procesu sauc apoptoze, ir faktiski nepieciešams organisma veselībai, jo tas iznīcina šūnas, kas, īpaši balstoties uz šo šūnu indikatoriem, veido visticamāk audzējus.

Apoptoze (no grieķu valodas nozīmē "izkrišana") notiek visās eikariotu šūnās noteiktu gēnu vadībā. Tā rezultātā nāve notiek šūnās, kuras organismi uztver kā bojātas un līdz ar to iespējamas briesmas. p53 palīdz regulēt šos gēnus, palielinot to izlaidi mērķa šūnās, lai tos sagatavotu apoptozei.

Apoptoze ir normāla izaugsmes un attīstības daļa pat tad, ja vēzis un disfunkcija nav aktuāla. Lai gan lielākā daļa šūnu var "dot priekšroku" novecošanai, nevis apoptozei, abi procesi ir vitāli svarīgi, lai saglabātu šūnu labklājību.

Pamatojoties uz iepriekš minēto informāciju un uzsvaru, tas ir iepriekš, ir skaidrs, ka p53 galvenais uzdevums ir novērst vēzi un audzēju augšanu. Dažreiz faktori, kas nav tieši kancerogēni tieša DNS bojājuma nozīmē, joprojām var netieši palielināt ļaundabīgu slimību risku.

Piemēram, cilvēka papilomas vīruss (HPV) var palielināt dzemdes kakla vēža risku sievietēm, traucējot p53 aktivitāti. Šis un līdzīgie atklājumi par p53 mutācijām uzsver faktu, ka DNS mutācijas, kas var izraisīt vēzi, ir ārkārtīgi bieži, un ja tas nebūtu p53 un citu audzēju slāpētāju darbs, vēzis būtu ārkārtīgi bieži.

Īsāk sakot, ļoti daudz sadalošo šūnu ir nomocītas ar bīstamām DNS kļūdām, bet lielākā daļa tos padara neefektīvus ar apoptozi, novecošanu un citiem aizsardzības līdzekļiem pret nekontrolētu šūnu sadalīšana.

p53, iespējams, ir vissvarīgākais un labi izpētītais šūnu ceļš, lai apkarotu vēža un citu slimību letālo postu, kas atkarīgs no kļūdainas DNS vai citām bojātām šūnu sastāvdaļām. Bet tas nav vienīgais. Vēl viens šāds ceļš ir Rb (retinoblastoma) ceļš.

Gan p53, gan Rb ieslēdz pārnesumu onkogēnie signālivai pazīmes, ko šūna interpretē kā šūnas noslieci uz vēzi. Šie signāli, atkarībā no to precīzā rakstura, var veicināt p53, Rb vai abu regulēšanu. Rezultāts abos gadījumos, kaut arī ar dažādiem lejupējiem signāliem, ir šūnu cikla apstāšanās un mēģinājums DNS izlabot bojāto DNS.

Ja tas nav iespējams, šūna tiek izstumta pret novecošanu vai apoptozi. Šūnas, kas izvairās no šīs sistēmas, bieži veido audzējus.

Jūs varat domāt par p53 un citu audzēju nomācošo gēnu darbu kā aizdomās turēta cilvēka aizturēšanu. Pēc "izmēģinājuma" skartajai šūnai "piespriež" apoptozi vai novecošanu, ja to nevar "rehabilitēt" apcietinājumā.

Saistītais raksts:Aminoskābes: funkcija, struktūra, veidi