Epigenetika: definīcija, kā tā darbojas, piemēri

Organisma ģenētiskā informācija ir kodēta organisma hromosomu DNS, bet darbā ir arī citas ietekmes. The DNS sekvences gēna veidošana var nebūt aktīva vai arī tā ir bloķēta. Organisma īpašības nosaka tā gēni, bet tiek saukts, vai gēni patiešām rada kodēto raksturlielumu gēnu ekspresija.

Daudzi faktori var ietekmēt gēnu ekspresiju, nosakot, vai gēns vispār rada raksturīgo pazīmi vai dažreiz tikai vāji. Ja gēnu ekspresiju ietekmē hormoni vai fermenti, procesu sauc par gēnu regulēšanu.

Epigenetika pēta gēnu regulēšanas molekulāro bioloģiju un citu epigenētiskās ietekmes par gēnu ekspresiju. Būtībā jebkura ietekme, kas maina DNS sekvenču iedarbību, nemainot DNS kodu, ir epigenetikas priekšmets.

Epigenetika ir process, kura laikā ģenētiskās instrukcijas satur DNS organismu ietekmē ģenētiski faktori. Primārā epigenētisko procesu metode ir gēnu ekspresijas kontrole. Daži kontroles mehānismi ir pagaidu, bet citi ir pastāvīgāki, un tos var pārmantot caur epigenētiskā mantošana.

Gēns izpaužas, izveidojot sevis kopiju un nosūtot kopiju šūnā, lai ražotu tā DNS sekvencēs kodēto olbaltumvielu. Olbaltumviela atsevišķi vai kombinācijā ar citām olbaltumvielām rada specifisku organisma īpašību. Ja gēns bloķē olbaltumvielu ražošanu, organisma raksturojums neparādīsies.

Epigenetics aplūko, kā var bloķēt gēna proteīna ražošanu un kā to var atkal ieslēgt, ja tas ir bloķēts. Starp daudzajiem epigenētiskie mehānismi kas var ietekmēt gēnu ekspresiju, ir šādi:

• Deaktivizē gēns.
• Gēna apturēšana no kopijas izgatavošana.
• Aptur kopēto gēnu no ražo olbaltumvielu.
• Bloķēšana olbaltumvielu funkcija.
• Izšķirties olbaltumvielu, pirms tā var darboties.

Epigenetika pēta, kā tiek izteikti gēni, kas ietekmē to izpausmi un mehānismus, kas kontrolē gēnus. Tas aplūko ietekmes slāni virs ģenētiskā slāņa un to, kā šis slānis nosaka epigenētiskas izmaiņas kā organisms izskatās un kā tas uzvedas.

Lai gan visām organisma šūnām ir vienāds genoms, šūnas uzņem dažādas funkcijas, pamatojoties uz to, kā tās regulē savus gēnus. Organisma līmenī organismiem var būt vienāds ģenētiskais kods, bet tie izskatās un izturas atšķirīgi. Piemēram, cilvēku gadījumā identiskiem dvīņiem ir viens un tas pats cilvēka genoms, bet atkarībā no tā viņi izskatīsies un izturēsies nedaudz atšķirīgi epigenētiskas izmaiņas.

Šādi epigenētiskie efekti var atšķirties atkarībā no daudziem iekšējiem un ārējiem faktoriem, tostarp no šādiem:

• Hormoni
• Izaugsmes faktori
• Neirotransmiteri
• Transkripcijas faktori
• Ķīmiskie stimuli
• Vides stimuli
  

Katrs no tiem var būt epigenētiski faktori, kas veicina vai izjauc gēnu ekspresiju šūnās. Tāds epigenētiskā kontrole ir vēl viens veids, kā regulēt gēnu ekspresiju, nemainot pamatā esošo ģenētisko kodu.

Katrā gadījumā tiek mainīta kopējā gēnu ekspresija. Iekšējie un ārējie faktori ir nepieciešami vai nu gēnu ekspresijai, vai arī tie var bloķēt vienu no posmiem. Ja nav nepieciešamā faktora, piemēram, fermenta, kas nepieciešams olbaltumvielu ražošanai, olbaltumvielu nevar ražot.

Ja ir bloķējošs faktors, attiecīgais gēnu ekspresijas posms nevar darboties, un attiecīgā gēna ekspresija tiek bloķēta. Epigenetika nozīmē, ka iezīme, kas ir kodēta gēna DNS sekvencēs, organismā var neparādīties.

Genoms ir kodēts plānās, garās DNS sekvences molekulās, kas ir jāievelk cieši sarežģītā hromatīna struktūrā, lai iekļautos sīkos šūnu kodolos.

Lai izteiktu gēnu, DNS tiek kopēts caur a transkripcijas mehānisms. Daļa no DNS dubultā spirāle kas satur ekspresējamo gēnu, ir nedaudz atritināts, un RNS molekula veido DNS sekvenču kopiju, kas veido gēnu.

DNS molekulas tiek savītas ap īpašiem proteīniem, ko sauc par histoniem. Histonus var mainīt tā, lai DNS būtu vairāk vai mazāk cieši savīti.

Tāds histona modifikācijas tā rezultātā DNS molekulas tiek savītas tik cieši, ka transkripcijas mehānisms, kas sastāv no īpašiem enzīmiem un aminoskābēm, nespēj sasniegt kopējamo gēnu. Ierobežojot piekļuvi gēnam, izmantojot histona modifikāciju, tiek iegūta gēna epigenētiskā kontrole.

Papildus piekļuves ierobežošanai gēniem histona proteīnus var mainīt, lai vairāk vai mazāk cieši saistītos ar DNS molekulām, kas ap tām ir hromatīns struktūru. Šādas histona modifikācijas ietekmē transkripcijas mehānismu, kura funkcija ir padarīt ekspresējamo gēnu RNS kopiju.

Histonu modifikācijas, kas šādā veidā ietekmē gēnu ekspresiju, ietver:

• Metilēšana - pievieno metilgrupu histoniem, palielinot saistīšanos ar DNS un samazinot gēnu ekspresiju.
• Fosforilēšana - pievieno fosfātu grupas histoniem. Ietekme uz gēnu ekspresiju ir atkarīga no mijiedarbības ar metilēšanu un acetilēšanu.
• Acetilēšana - histona acetilēšana samazina saistīšanos un paaugstina gēnu ekspresiju. Acetilgrupas pievieno ar histona acetiltransferāzēm (HAT).
• Dezacetilēšana - noņem acetilgrupas, palielina saistīšanos un samazina gēnu ekspresiju ar histona deacetilāzi.

Mainot histonus, lai palielinātu saistīšanos, konkrēta gēna ģenētisko kodu nevar pārrakstīt un gēns netiek izteikts. Kad saistīšanās ir samazināta, var izgatavot vairāk ģenētisko kopiju vai arī tās var padarīt vieglāk. Pēc tam specifiskais gēns tiek ekspresēts, un tiek ražots vairāk un vairāk tā kodēto olbaltumvielu.

Pēc tam, kad gēna DNS sekvences ir nokopētas RNS secība, RNS molekula atstāj kodolu. Ģenētiskajā secībā kodēto olbaltumvielu var ražot mazo šūnu rūpnīcas, ko sauc par ribosomām.

Darbības ķēde ir šāda:

1. DNS transkripcija RNS
2. RNS molekula atstāj kodolu
3. RNS šūnā atrod ribosomas
4. RNS sekvences tulkošana olbaltumvielu ķēdēs
5. Olbaltumvielu ražošana

Divas galvenās RNS molekulas funkcijas ir transkripcija un tulkošana. Papildus RNS, ko izmanto, lai kopētu un nodotu DNS sekvences, šūnas var ražot iejaukšanās RNS vai iRNS. Tie ir īsi RNS sekvences pavedieni, kurus sauc nekodējoša RNS jo viņiem nav sekvenču, kas kodē gēnus.

Viņu funkcija ir traucēt transkripciju un tulkošanu, samazinot gēnu ekspresiju. Tādā veidā iRNS ir epigenētisks efekts.

DNS metilēšanas laikā fermenti sauc DNS metiltransferāzes pievienojiet metilgrupas DNS molekulām. Lai aktivizētu gēnu un sāktu transkripcijas procesu, olbaltumvielai ir jāpievienojas DNS molekulai netālu no sākuma. Metilgrupas tiek novietotas vietās, kur parasti piestiprinās transkripcijas proteīns, tādējādi bloķējot transkripcijas funkciju.

Kad šūnas dalās, šūnas genoma DNS sekvences tiek kopētas procesā, ko sauc DNS replikācija. To pašu procesu izmanto, lai izveidotu sperma un olšūnas augstākos organismos.

Daudzi faktori, kas regulē gēnu ekspresiju, tiek zaudēti, kopējot DNS, bet daudzi DNS metilēšanas modeļi tiek atkārtoti kopētās DNS molekulās. Tas nozīmē, ka gēnu ekspresijas regulēšana, ko izraisa DNS metilēšanu var pārmantot kaut arī pamatā esošās DNS sekvences nemainās.

Tā kā DNS metilēšana reaģē uz tādiem epigenētiskiem faktoriem kā vide, uzturs, ķīmiskās vielas, stress, piesārņojums, dzīvesveida izvēli un radiāciju, epigenētiskās reakcijas no šādu faktoru iedarbības var pārmantot, izmantojot DNS metilēšana. Tas nozīmē, ka papildus ģenealoģiskajām ietekmēm indivīdu veido vecāku uzvedība un vides faktori, kuriem viņi ir pakļauti.

Šūnās ir gēni, kas veicina šūnu dalīšanās kā arī gēni, kas nomāc ātru, nekontrolētu šūnu augšanu, piemēram, audzējos. Tiek saukti gēni, kas izraisa audzēju augšanu onkogēni un tos, kas novērš audzējus, sauc audzēja nomācošie gēni.

Cilvēka vēzi var izraisīt paaugstināta onkogēnu ekspresija kopā ar bloķētu audzēja nomācošo gēnu ekspresiju. Ja tiek pārmantots DNS metilēšanas modelis, kas atbilst šai gēnu ekspresijai, pēcnācējiem var būt paaugstināta uzņēmība pret vēzi.

Gadījumā, ja kolorektālais vēziskļūdainu DNS metilēšanas modeli vecāki var nodot pēcnācējiem. Saskaņā ar 1983. gada pētījumu un A. rakstu. Feinbergs un B. Vogelšteins, kolorektālā vēža slimnieku DNS metilēšanas modelis parādīja paaugstinātu metilāciju un audzēja nomācošo gēnu bloķēšanu ar samazinātu onkogēnu metilēšanu.

Epigenetiku var izmantot arī, lai palīdzētu ārstēt ģenētiskās slimības. Trauslā X sindroma gadījumā trūkst X-hromosomu gēna, kas ražo galveno regulējošo olbaltumvielu. Olbaltumvielu trūkums nozīmē, ka BRD4 proteīns, kas kavē intelektuālo attīstību, tiek nekontrolēti ražots pārmērīgi. Slimības ārstēšanai var izmantot zāles, kas kavē BRD4 ekspresiju.

Epigenetikai ir liela ietekme uz slimībām, taču tā var ietekmēt arī citas organisma īpašības, piemēram, uzvedību.

1988. gada pētījumā Makgila universitātē Maikls Meinijs novēroja, ka žurkas, kuru mātes par tām rūpējās, laizot un pievēršot tām uzmanību, pārvērtās par mierīgiem pieaugušajiem. Žurkas, kuru mātes viņus ignorēja, kļuva satraukti pieaugušie. Smadzeņu audu analīze parādīja, ka māšu uzvedība izraisīja izmaiņas smadzeņu šūnu metilēšana žurku mazuļiem. Žurku pēcnācēju atšķirības bija epigenētiskas ietekmes rezultāts.

Citos pētījumos ir apskatīta bada ietekme. Kad mātes grūtniecības laikā bija pakļautas badam, kā tas bija Holandē 1944. un 1945. gadā, viņu bērniem biežāk bija aptaukošanās un koronārā slimība, salīdzinot ar mātēm, kuras nebija pakļautas bads. Lielāki riski tika izsekoti ar samazinātu DNS metilēšanu gēnā, kas ražo insulīnam līdzīgu augšanas faktoru. Tāds epigenētiskie efekti var pārmantot vairākās paaudzēs.

No uzvedības, ko vecāki var nodot bērniem un turpmāk, var būt šādas sekas:

• Vecāku diēta var ietekmēt pēcnācēju garīgo veselību.
• Vecāku piesārņojuma ietekme uz vidi var ietekmēt bērnu astmu.
• Mātes uztura vēsture var ietekmēt zīdaiņu dzimšanas lielumu.
• Vecāku vīriešu pārmērīga alkohola lietošana var izraisīt agresiju pēcnācējiem.
• Vecāku iedarbība uz kokaīnu var ietekmēt atmiņu.

Šīs sekas ir DNS metilēšanas izmaiņu rezultāts, kas nodotas pēcnācējiem, bet, ja šie faktori to var mainīt DNS metilēšanu vecākiem, faktori, ar kuriem bērni saskaras, var mainīt viņu pašu DNS metilēšana. Atšķirībā no ģenētiskā koda, DNS metilēšanu bērniem var mainīt ar uzvedību un iedarbību uz apkārtējo vidi.

Ja uzvedība ietekmē DNS metilēšanu, metilzīmes uz DNS, kur metilgrupas var piestiprināties, tādā veidā var mainīt un ietekmēt gēnu ekspresiju. Lai gan daudzi pētījumi, kas attiecas uz gēnu ekspresiju, datēti pirms daudziem gadiem, tikai pavisam nesen rezultāti ir saistīti ar a pieaugošs epigenetisko pētījumu apjoms. Šis pētījums parāda, ka epigenetikas loma organismus var ietekmēt tikpat spēcīgi kā pamatā esošais ģenētiskais kods.