P53 (TP53) naviko baltymai: funkcija, mutacija

Naviko baltymai 53, plačiau žinomas kaip p53yra dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) ruožo baltymų produktas, esantis 17-oje chromosomoje žmonėms ir kitur kituose eukariotų organizmuose.

Tai yra transkripcijos faktorius, tai reiškia, kad jis prisijungia prie vykstančio DNR segmento transkripcija į kurjerio ribonukleino rūgštis (mRNR).

Pažymėtina, kad p53 baltymas yra vienas iš svarbiausių naviko slopinimo genai. Jei ta etiketė skamba įspūdingai ir viltingai, na, tai tiek. Tiesą sakant, maždaug pusėje žmogaus vėžio atvejų p53 yra arba netinkamai reguliuojamas, arba yra mutavusios formos.

Ląstelė, neturinti pakankamai p53 ar tinkamos rūšies, yra panaši į krepšinio ar futbolo komandą, besivaržančią be savo geriausio gynybinio žaidėjo; tik po to, kai neišreikštas, bet kritinis elementas išnyra, tampa visiškai akivaizdi žalos, kurią anksčiau buvo užkirstas kelias arba sušvelninta, elementas.

Po a eukariotinė ląstelė dalijasi į dvi identiškas dukterines ląsteles, kiekviena genetiškai identiška motinai, ji pradeda savo ląstelių ciklą

Į G1, ląstelė pakartoja visus komponentus, išskyrus genetinę medžiagą (chromosomas, kuriose yra visa organizmo DNR kopija). Į S fazė, ląstelė pakartoja savo chromosomas. Į G2, ląstelė tikrina savo darbą, ar nėra replikacijos klaidų.

Tada ląstelė patenka į mitozę (M fazė).

Mitozė yra daug trumpesnis nei tarpfazis, ir jis apima pranašauti, prometafazė, metafazė, anafazė ir telofazė. (Kai kuriuose švietimo šaltiniuose, ypač senesniuose, nėra prometafazės.)

Mitozės metu chromosomos kondensuojasi ir susilygina išilgai centrinės ląstelės ašies, o branduolys dalijasi į du dukterinius branduolius.

Tada visa ląstelė dalijasi (citokinezė) į dvi naujas dukterines ląsteles ciklui užbaigti.

P53 genas koduoja produktą, kuris yra „laukinio tipo“ (kuris, nepaisant pavadinimo, tiesiog reiškia „normalus“) ir mutantų pavidalu.

Laukinio tipo baltymai yra produktas, kuris aktyviai slopina naviką. Tačiau mutantinis tipas yra ne tik dominuojantis laukinio tipo, o tai reiškia, kad jis paneigia normalią p53 funkciją, bet gali būti net navikoskatinantisarba onkogeninė, savaime.

Taigi paveldėti vieną mutacinę p53 mutanto geno kopiją ir vieną iš p53 naviko slopintuvo geno yra nepalankiau, nei jūsų genome apskritai nėra p53.

Blogėja. Navikai su mutacinėmis p53 kopijomis rodo atsparumą įprastam chemoterapijos gydymui, todėl paveldima ne tik p53 geno mutacija lemia žmonių vėžį, todėl tuos auglius ir vėžines ląsteles neįprastai sunku padaryti gydyti.

Susijęs straipsnis: 5 naujausi proveržiai, parodantys, kodėl vėžio tyrimai yra tokie svarbūs

Kaip p53 veikia savo naviko slopinimo magiją? Prieš pasineriant į tai, naudinga sužinoti, ką šis transkripcijos faktorius veikia apskritai ląstelių, be savo pagrindinio vaidmens padedant išvengti neapsakomo kiekio piktybinių ligų žmonėms gyventojų.

Normaliomis ląstelės sąlygomis ląstelės viduje branduolys, p53 baltymas jungiasi prie DNR, kuris suaktyvina kitą geną gaminti baltymą, vadinamą p21CIP. Šis baltymas, sąveikaujantis su kitu baltymu, cdk2, kuris paprastai stimuliuoja ląstelių dalijimasis. Kai p21CIP ir cdk2 sudaro kompleksą, ląstelė sustingsta bet kurioje fazėje ar dalijimosi būsenoje.

Tai, kaip netrukus pamatysite išsamiai, ypač aktualu pereinant iš ląstelių ciklo G1 fazės į S fazę.

Mutantas p53, priešingai, negali efektyviai prisijungti prie DNR, todėl p21CIP negali būti įprasta signalizuoti apie ląstelių dalijimosi nutraukimą. Dėl to ląstelės dalijasi nevaržomai ir susidaro navikai.

Defektinė p53 forma yra susijusi su įvairiais piktybiniais navikais, įskaitant krūties vėžį, storosios žarnos vėžį, odos vėžį ir kitas labai paplitusias karcinomas ir navikus.

Dėl akivaizdžių priežasčių p53 vaidmuo vėžiu yra kliniškai svarbiausia jo funkcija. Tačiau baltymai taip pat užtikrina sklandų funkcionavimą daugybėje ląstelių dalijimosi, kurie vyksta žmogaus kūne kiekvieną dieną ir kurie šiuo metu atsiskleidžia jumyse.

Nors ribos tarp ląstelių ciklo stadijų gali atrodyti savavališkos ir galbūt rodo plastiškumą, ląstelės skiriasi kontroliniai punktai cikle - taškai, kuriuose galima išspręsti bet kokius langelio klausimus, kad klaidos nebūtų perduotos dukterinėms ląstelėms žemyn linijos.

Tai reiškia, kad ląstelė anksčiau „pasirinktų“ sulaikyti savo augimą ir dalijimąsi, nei tęsti, nepaisant patologinės žalos jo turiniui.

Pavyzdžiui, G1 / S perėjimas, prieš tai DNR replikacija atsiranda ląstelių dalijimosi „negrįžimo taškas“. Jei reikia, p53 gali sustabdyti ląstelių dalijimąsi šiame etape. Kai šiame etape aktyvuojamas p53, tai veda prie p21CIP transkripcijos, kaip aprašyta aukščiau.

Kai p21CIP sąveikauja su cdk2, gautas kompleksas gali užkirsti kelią ląstelėms praeiti be grįžimo taško.

Susijęs straipsnis:Kur randamos kamieninės ląstelės?

P53 priežastis, dėl kurios gali „norėti“ sustabdyti ląstelių dalijimąsi, yra susijusi su ląstelės DNR problemomis. Ląstelės, paliktos savo, nepradės nekontroliuojamai dalytis, nebent branduolyje yra kažkas negerai, kur genetinė medžiaga melas.

Genetinių mutacijų prevencija yra pagrindinė ląstelių ciklo kontrolės dalis. Ateities ląstelių kartoms perduodamos mutacijos gali sukelti nenormalų ląstelių augimą, pavyzdžiui, vėžį.

DNR pažeidimas yra dar vienas patikimas p53 aktyvacijos sukėlėjas. Pavyzdžiui, jei DNR pažeidimai nustatomi perėjimo taške G1 / S, p53 sustabdys ląstelių dalijimąsi naudodamas aukščiau aprašytą daugelio baltymų mechanizmą. Tačiau be dalyvavimo įprastuose ląstelių ciklo kontroliniuose taškuose, p53 galima pakviesti veikti pagal pareikalavimą, kai ląstelė pajunta, kad yra grėsmė DNR vientisumui.

Pavyzdžiui, p53 suaktyvėja, kai aptinka žinomą mutagenai (fiziniai ar cheminiai įžeidimai, kurie gali sukelti DNR mutacijos). Vienas iš jų yra saulės ultravioletinė (UV) šviesa ir dirbtiniai saulės spindulių šaltiniai, pavyzdžiui, soliariumai.

Tam tikros rūšys UV spinduliuotė buvo tvirtai susiję su odos vėžiu, taigi, kai p53 suvokia, kad ląstelė yra patyręs sąlygas, dėl kurių ląstelių dalijimasis gali būti netikrinamas, juda ląstelių dalijimosi paroda.

Dauguma ląstelių visą organizmo gyvenimą nesidalija neribotą laiką.

Kaip žmogus linkęs senstant kaupti matomus „nusidėvėjimo“ požymius - nuo raukšlių ir „kepenų“ dėmės “iki operacijų ir sužeidimų randų, patirtų per dešimtmečius, taip pat gali kauptis ląstelės žala. Ląstelių atveju tai vyksta sukauptų DNR mutacijų pavidalu.

Gydytojai jau seniai žino, kad su vėžiu sergamumas dažniausiai didėja; atsižvelgiant į tai, ką mokslininkai žino apie senos DNR ir ląstelių dalijimosi pobūdį, tai yra visiškai prasminga.

Ši būklė, kai kaupiami su amžiumi susiję ląstelių pažeidimai, vadinama senėjimasir laikui bėgant jis kaupiasi visose senesnėse ląstelėse. Senėjimas pats savaime yra ne tik problemiškas, bet ir paprastai sukelia suplanuotą paveiktų ląstelių „pasitraukimą“ iš tolesnio ląstelių dalijimosi.

Pertrauka nuo ląstelių dalijimosi apsaugo organizmą, nes ląstelė „nenori“ rizikuoti pradėti dalytis ir tada negali sustoti dėl DNR mutacijų daromos žalos.

Tam tikra prasme tai panašu į tai, kad žmogus, žinantis, kad serga užkrečiama liga, vengia minios, kad neperduotų atitinkamų bakterijų ar virusų kitiems.

Atgimimą valdo telomerai, kurie yra DNR segmentai, kurie trumpėja kiekvienam paskesniam ląstelių dalijimuisi. Kai šie susitraukia iki tam tikro ilgio, ląstelė tai interpretuoja kaip signalą pereiti į senėjimą. P53 kelias yra tarpląstelinis tarpininkas, reaguojantis į trumpus telomerus. Taigi senatvė apsaugo nuo navikų susidarymo.

„Sisteminė ląstelių mirtis“ ir „ląstelių savižudybės“ tikrai neskamba kaip terminai, kurie reiškia aplinkybes, naudingas paveiktoms ląstelėms ir organizmams.

Tačiau užprogramuota ląstelių mirtis, procesas vadinamas apoptozė, yra iš tikrųjų būtinas organizmo sveikatai, nes jis pašalina ląsteles, kurios, atsižvelgiant į šių ląstelių savybes, ypač suformuoja navikus.

Apoptozė (iš graikų kalbos reiškia „nukritimas“) vyksta visose eukariotinėse ląstelėse, vadovaujamasi tam tikrais genais. Tai lemia ląstelių, kurias organizmai suvokia kaip pažeistas, todėl galimą pavojų, mirtį. p53 padeda reguliuoti šiuos genus, padidindamas jų išėjimą tikslinėse ląstelėse, kad paskatintų juos apoptozei.

Apoptozė yra normali augimo ir vystymosi dalis, net jei dėl vėžio ir disfunkcijos nekyla problemų. Nors dauguma ląstelių gali „pirmenybę teikti“ senėjimui, o ne apoptozei, abu procesai yra gyvybiškai svarbūs norint išsaugoti ląstelių gerovę.

Remiantis pirmiau pateikta informacija ir akcentu, ji yra aukščiau, akivaizdu, kad pagrindinis p53 uždavinys yra užkirsti kelią vėžiui ir auglių augimui. Kartais veiksniai, kurie nėra tiesiogiai kancerogeniški tiesioginės DNR pažeidimo prasme, vis tiek gali netiesiogiai padidinti piktybinių ligų riziką.

Pavyzdžiui, žmogaus papilomos virusas (ŽPV) gali padidinti moterų gimdos kaklelio vėžio riziką, trukdydamas p53 veiklai. Ši ir panašios išvados apie p53 mutacijas pabrėžia faktą, kad DNR mutacijos, galinčios sukelti vėžį, yra nepaprastai paplitęs, o jei ne p53 ir kitų navikų slopintojų darbas, vėžys būtų nepaprastai didelis paplitęs.

Trumpai tariant, labai daug dalijančių ląstelių kenčia nuo pavojingų DNR klaidų, tačiau didžioji dauguma jie tampa neveiksmingi apoptozės, senėjimo ir kitų apsaugos priemonių nuo nekontroliuojamos ląstelės dėka padalijimas.

p53 yra bene svarbiausias ir gerai ištirtas ląstelių kelias kovojant su mirtina vėžio ir kitų ligų riaušėmis, kurios priklauso nuo ydingos DNR ar kitų pažeistų ląstelių komponentų. Bet tai nėra vienintelis. Kitas toks kelias yra Rb (retinoblastoma) kelias.

Ir p53, ir Rb įjungiama pavara onkogeniniai signalaiarba požymiai, kuriuos ląstelė aiškina kaip linkusius į vėžį. Šie signalai, priklausomai nuo tikslaus pobūdžio, gali paskatinti reguliuoti p53, Rb ar abu. Abiem atvejais, nors ir naudojant skirtingus pasrovio signalus, rezultatas yra ląstelių ciklo sustabdymas ir bandymas DNR atstatyti pažeistą DNR.

Kai tai neįmanoma, ląstelė šuntuojama link senėjimo arba apoptozės. Ląstelės, kurios vengia šios sistemos, dažnai formuoja navikus.

Galite galvoti apie p53 ir kitų naviką slopinančių genų darbą kaip įtariamojo į areštinę paėmimą. Po „bandymo“ nukentėjusioji ląstelė „nuteisiama“ apoptozei ar senėjimui, jei jos negalima „atstatyti“ sulaikant.

Susijęs straipsnis:Aminorūgštys: funkcija, struktūra, tipai