Onkogenas: kas tai? & Kaip tai veikia ląstelių ciklą?

Onkogenas yra genas, kuris skatina ląstelių dalijimasis. Normalios ląstelės dalijasi pagal ląstelių ciklą - kontroliuojamą procesą, kuris koordinuoja ląstelių augimą ir dauginimąsi gyvame audinyje.

Ląstelei pasidalijus, ji pereina į tarpsfazę, kurios metu ji gali arba pasiruošti naujam dalijimuisi, arba sustabdyti dalijimąsi.

Onkogenai yra brokuotas arba mutavusių genų kad skatina ląstelių dalijimąsi net tada, kai to nereikia.

Normalioje ląstelėje vadinami onkogeno pirmtakai proto onkogenai kontroliuoti ląstelių augimą slopinantys genai neleiskite ląstelėms dalytis, kai augimas nereikalingas. Priklausomai nuo ląstelės, proto onkogenai yra arba aktyvūs, ir ląstelė dalijasi, arba išjungiama, ir ląstelė nustoja dalytis. Tokiems procesams, kaip augimas ar audinių pažeidimų atstatymas, ląstelės turi greitai dalytis, o proto onkogenai turi būti aktyvūs.

Ląstelės, tokios kaip smegenų ląstelės yra labai specializuoti ir nesiskirsto. Šiose ląstelėse yra proto onkogenai išjungtas.

Kartais protonkogenas pažeidžiamas arba jo DNR neteisingai replikuojama. Tokios mutacijos gali jį visam laikui įjungti arba pakeisti taip, kad intensyviau skatintų ląstelių dalijimąsi. Šie pakitę genai tampa onkogenais, o esant tam tikroms sąlygoms, jie gali sukelti išbėgusią ląstelių augimą, dėl kurio atsiranda navikai ir vėžys.

Be onkogenų buvimo, vėžiui būtini papildomi veiksniai, tačiau onkogenai yra viena iš pagrindinių priežasčių.

Viduje konors ląstelių ciklas, normalios ląstelės mitozės metu dalijasi ir tada pereina į tarpfazis etapas. Interfazės metu ląstelės arba ruošiasi kitam dalijimui, arba patenka į G₀ fazė, kurioje jie nustoja dalytis.

Jei ląstelė turi dalytis, ji pereina kitą ląstelių ciklą ir sukuria dvi identiškas dukterines ląsteles. Įprasti proto onkogenai yra aktyvūs ir palaiko ląstelių dalijimąsi.

Toks ląstelių dalijimasis yra svarbus pakeičiant žuvusias ląsteles ir augant jauniems organizmams. Pavyzdžiui, odos ląstelės nuolat dalijasi ir keičia ląsteles išoriniuose odos sluoksniuose. Kūdikių ląstelės greitai dalijasi ir leidžia kūdikiui išaugti iki suaugusio žmogaus. Pagrindiniai onkogenai reaguoja į signalus, teigiančius, kad reikia naujų ar daugiau ląstelių, ir jie palaiko ląsteles, kad patenkintų signalizuotą poreikį.

Ląstelei baigiant ląstelių ciklą, ji praeina per tris valdymo taškai. Šiose vietose vertinama ląstelės būklė. Jei viskas vyksta normaliai, ląstelių dalijimosi procesas tęsiasi. Jei yra problema, pvz., Neteisinga DNR arba nepakanka ląstelių medžiagos dviem naujoms ląstelėms, procesas sustoja.

Onkogenai sutrikdo šių kontrolinių taškų veikimą. Norėdami nutraukti ląstelių ciklą, proto onkogenai gali būti deaktyvuoti arba gali užvaldyti slopinantis genas. Jei protonkogenas mutavo į onkogeną, jis gali pasakyti ląstelei toliau dalytis, nepaisant problemų. Rezultatas gali būti a defektinių ląstelių masė.

Ypač svarbus kontrolinis taškas yra tarpfazės pabaigoje, kol ląstelė pradeda dalytis mitozės fazėje. Šiuo metu ląstelė patikrina, ar DNR yra visiškai dubliuota ir ar nėra klaidų DNR grandinėse. Tipiškos klaidos yra DNR lūžiai arba neteisingai atkartoti genai.

Jei yra DNR pažeidimų, atitinkami proto onkogenai turėtų būti deaktyvuoti ir ląstelė turėtų sustabdyti dalijimosi procesą, bandydama ištaisyti savo DNR. Jei yra onkogeno, tai gali padėti ląstelei nepaisyti sustojimo signalų ir toliau dalytis.

Naujos langeliai turės ydinga DNR ir negalės tinkamai veikti. Kai kuriais atvejais ląstelių augimas tęsis, o dukterinės ląstelės suformuos naviką.

Kartais patikrinus kontroliniame punkte nustatoma, kad ląstelių DNR pažeidimai yra per sunkūs, kad juos būtų galima atstatyti. Šiuo atveju ląstelė turėtų mirti vadinamame procese apoptozė. Kai yra onkogenų, jie gali padėti ląstelėms apeiti apoptozę ir toliau dalytis. Naujos ląstelės paveldi ydingą DNR, taip pat onkogenus, ir gali toliau dalytis neribotai ląstelių augimu.

Kai onkogenai padeda ląstelėms dalytis, nepaisant to, kad yra sustabdymo signalų, ląstelės gali labai greitai išaugti į mažą naviką. Tokie navikai savaime nėra pavojingi, nes jie neturi savarankiško kraujo tiekimo, o naviko ląstelės negali migruoti ir įsiskverbti į kaimyninius audinius. Naviko augimas ir ląstelių migracija, sukelianti metastazes, reikalauja papildomų veiksnių.

Be proto onkogenų, kurie padeda reguliuoti ląstelių augimą, ląstelės taip pat turi naviką slopinančius genus, kurie riboja nekontroliuojamą ląstelių dalijimąsi ir nereikalingą kraujagyslių augimą. Kraujo tiekimo plėtojimas audiniams auginti vadinamas angiogenezė.

Tiek proto onkogenai, tiek navikų slopintuvai genai kontroliuoti angiogenezę ir įsitikinti, kad ji nepalaiko neriboto ląstelių augimo. Kai proto onkogenai mutuoja į onkogenus, jie sutrikdo naviko slopintuvų genų poveikį, tuo pačiu skatindami angiogenezę. Tada navikas gali išaugti didesnis, turėdamas savo kraujo tiekimą.

Kartais onkogenai ne tik skatina ląstelių augimą, bet ir aktyvina tam tikras ląstelių funkcijas. Dėl metastazių kad vyktų, ląstelės turi kraujagyslėmis migruoti į naujas vietas ir jose pradėti daugintis. Onkogenai gali suaktyvinti ląstelių migruojančią elgseną.

Dabar navikas gali tapti pavojingas ir sukelti vėžinį augimą, nes jis turi savo kraujo tiekimą, o naviko ląstelės gali migruoti per naujas kraujagysles.

• TRK: Tropomiozino receptorių kinazės genas reguliuoja ląstelių elgesį nervų sistemoje. Kai suaktyvinamas atitinkamas onkogenas, jis veikia ląstelių augimą ir mobilumą. Šie padariniai gali prisidėti prie vėžio augimo.
  
• RAS: RAS baltymų šeima aktyvina genus, kurie kontroliuoja ląstelių augimą, diferenciaciją ir išlikimą visame kūne. Atitinkami onkogenai visam laikui įjungia RAS baltymo aktyvaciją, dėl ko nevaldomas ląstelių augimas.
• ERK: Tarpląstelinio signalo reguliuojamos kinazės padeda kontroliuoti ląstelių mitozę ir ląstelių funkcijas tarpfazės pradžioje. Atitinkami onkogenai padeda ląstelėms replikuoti DNR ir kartais veikia kartu su RAS onkogenais.
• MANO C: MYC genų šeima yra proto oktogenai, reguliuojantys DNR-RNR transkripciją. Aktyvuoti kaip onkogenai, jie įjungia daug genų, įskaitant tuos, kurie skatina ląstelių augimą, ir jie gali prisidėti prie naviko formavimosi.

Onkogenų susidarymas iš mutavusių proto onkogenų yra tik vienas iš piktybinių vėžinių navikų susidarymo veiksnių. Skirtingi onkogenai turi veikti kartu, kad paskatintų ląstelių augimą ir naujo naviko susidarymą kraujagyslės.

Naviko slopinimo genus reikia arba išjungti, arba jie patys gali mutuoti į tokią formą, kurioje skatina navikų augimą. Galiausiai reikia įveikti natūralią ląstelių mirtį arba ląstelių su pažeista DNR apoptozę.

Kai visi šie veiksniai susiduria, onkogenai pirmiausia padeda ląstelėms, turinčioms trūkumų, išaugti į mažus navikus. Tada jie skatina kraujagyslių susidarymą per angiogenezę ir leidžia augliui toliau augti. Šiuo metu vėžys vis dar lokalizuotas ir neplinta į kaimyninius audinius ar per kraujagysles.

Kad išsivystytų piktybinis vėžys, naviko ląstelių migracijos funkciją įjungia atitinkami onkogenai. Dabar naviko ląstelės gali migruoti į gretimus audinius ir metastazuoti visame kūne, kad atsirastų naujų navikų. Toje stadijoje onkogenai padėjo sukelti piktybinio vėžio atvejį.

Žmogaus onkogenai gali sukelti vėžį mutuodami normalius genus. Dažniausias vėžys yra plaučių vėžys, krūties vėžys, storosios žarnos vėžys ir prostatos vėžys. Žmogaus vėžio ląstelės plinta per ląstelių dauginimąsi, o vėžio terapija bando sulaikyti naviko augimą ir metastazavimą chemoterapija ir radiacinis gydymas.

Vėžio tyrimai yra sutelkti į gydymo individualizavimą, siekiant užmušti konkrečias paciento naviko vėžines ląsteles. Studijuojant molekulinę biologiją vėžinių ląstelių lygiu ir žiūrint kaip genų ekspresija kiekvieno paciento vėžys leidžia pritaikyti paciento vėžiui būdingą gydymą ir sumažinti šalutinį poveikį.

Dėl šių gydymo strategijų žmonių mirtingumas nuo vėžio sumažėjo, net kai žmonių vėžio atvejai tapo vis dažnesni.