Auglio slopintuvo genai: kas tai?

Vėžys yra sudėtingas genetinis sutrikimas, turintis didelį kintamumą, teigia Nacionalinis vėžio institutas. Paveldimos ar įgytos genetinės mutacijos gali sukelti ląstelių šnipą, paversdamos normalias ląsteles nereguliuojamomis masinių ląstelių gamybos gamyklomis.

Nesuvaržytas ląstelių augimas palaiko natūralų ląstelių ciklas, kuris gali sukelti žmogaus vėžį, nebent naviko slopinimo genai įsikišti.

TL; DR (per ilgai; Neskaiciau)

Naviko slopinimo genai yra natūrali organizmo armija prieš naviką ir vėžio progresavimą. Sveiki navikų slopinimo genai veikia reguliuodami ląstelių veiklą. Mutavę arba trūkę naviko slopinimo genai padidina naviko susidarymo riziką.

Somatinėse žmogaus kūno ląstelėse yra tūkstančiai genų, paprastai esančių 46 chromosomose. DNR genetinė medžiaga lemia paveldimas savybes, įskaitant retas genai dėl vėžio. Molekuliniu lygiu genai sintetina baltymus, kurie kontroliuoja ląstelių diferenciaciją, augimą, dauginimąsi ir ilgaamžiškumą.

Somatinis mutacijos

Vėžiniai navikai atsiranda dėl nepageidaujamų genų mutacijų, kurias replikuoja ląstelės. Pakeistos baltymų sekos į ląstelę siunčia klaidingus pranešimus, kurie sutrikdo normalų darbą. Atsiradus mutacijoms, normalūs naviko slopinimo genai kartais gali užfiksuoti paveiktų ląstelių DNR pažeidimus arba pašalinti nepataisomai pažeistas ląsteles.

Navikų slopintuvų genų mutacijos gali sukelti nenormalų ląstelių augimą ir naviko susidarymą. Tam tikros paveldimos mutacijos, tokios kaip BRCA1 ir BRCA2, yra susiję, pavyzdžiui, su didesne krūties vėžio rizika. Dažna vėžinių ląstelių mutacija nėra arba yra sutrikusi p53genas.

Branduolys veikia kaip ląstelės komandinis centras, kontroliuojantis genų ekspresiją ir ląstelių dalijimąsi. Ląstelių augimo greitį lemia organizmo amžius, būklė ir kintantys poreikiai. Proto-onkogenai padėti ląstelėms dalytis įprastu būdu. Prieš dalijimąsi slopinantys navikai slopina genus įvairiomis strategijomis.

Onkogenai gali sukelti ląstelės nepastovų augimą ir nevaldymą. Spartus, nereguliuojamas ląstelių augimas yra susijęs su naviko formavimusi. Vėžys taip pat gali atsirasti, kai išjungiami naviko slopinimo genai, todėl kūnas tampa pažeidžiamas kenksmingų genetinių mutacijų.

Žmogaus kūne yra maždaug 250 onkogenųir700 naviko slopinimo genų kurie reguliuoja ląstelių funkcionavimą, remiantis 2015 m EBioMedicina.

Pavyzdžiui, p21CIP yra a kinazės inhibitorius kuris vaidina aktyvų vaidmenį slopinant naviką. Tiksliau, p21CIP gali slopinti naviko augimą, atstatyti pažeistą DNR ir slopinti ląstelių mirtį nuo audinių pažeidimo.

Kadangi vėžys yra genetinė liga, per visą gyvenimą susikaupusios mutacijos padidina naviko susidarymo tikimybę. Vėžinės naviko ląstelės yra „genetinė traukinio nuolauža“, kurią sudaro patogeninės ląstelių mutacijos, genų susiliejimai ir nenormali genų ekspresija, kaip aprašyta EBioMedicina. Naviko slopinimo genai gali padėti ląstelei reaguoti į mutacijas prieš dalijant ir perduodant pakeistą DNR.

Apsauginiai naviko slopinimo genų veiksmai gali apimti:

• Pažeidžiamų ląstelių dalijimosi slopinimas
• Mutavusios / pažeistos DNR taisymas 
• Pašalinti netinkamai veikiančias ląsteles 

Pavyzdžiui, p53 baltymai yra naviko slopinimo genas, atvaizduotas 17-oje chromosomoje, koduojantis baltymus, susijusius su ląstelių reguliavimu. Jis veikia prisijungdamas prie konkretaus regiono DNR, kuris stimuliuoja p21 baltymo gamybą, kuris vėliau slopina nekontroliuojamą ląstelių dalijimąsi ir susijusius navikus.

APC baltymai pagamintas APC geno partnerių su kitais ląstelės baltymais ląstelių funkcijoms valdyti. APC laikomas naviko slopintuvu, nes APC neleidžia ląstelėms dalytis per greitai ir stebi sekančių chromosomų skaičių ląstelių dalijimasis. APC geno mutacijos gali padidinti polipų ir storosios žarnos vėžio riziką.

Žmogaus kūnas apsaugo save, naikindamas mutavusias ar pažeistas ląsteles, kurios gali būti kenksmingos. Šis procesas vadinamas apoptozė, užprogramuoto ląstelių mirties tipas.

Auglio slopintuvai baltymai veikia kaip vartininkai, kurie nutraukia galimas grėsmes. Auglio slopintuvo genas p53 koduoja baltymus, kurie, pavyzdžiui, liepia pažeistoms ląstelėms savaime sunaikinti.

18 chromosomoje esantis BCL-2 yra proto-onkogenas, palaikantis pusiausvyrą tarp gyvų ir mirštančių ląstelių. Baltymo pogrupiai atlieka pro- arba anti-apoptozinę funkciją. BCL-2 geno mutacijos gali sukelti vėžį, pavyzdžiui, leukemiją ir limfomą.

The Naviko nekrozės faktorius (TNF) genas koduoja citokino baltymą, dalyvaujantį uždegimo reguliavime. TNF vaidina apoptozės vaidmenį, ląstelių diferenciacija autoimuniniai sutrikimai. Makrofaguose esantis TNF gali sunaikinti tam tikrų rūšių vėžines ląsteles navikuose.

Ląstelės yra ribotos ir galiausiai patenka į senėjimą po pakartotinio ląstelių dalijimosi. Senatvė yra sulaikyto augimo laikotarpis. Ląstelėms patekus į senėjimą, jos nustoja dalytis, kad sustabdytų senėjimą, pažeidimą genetinė medžiaga nuo perdavimo dukterinėms kameroms.

Jei tariamai senatvėje esančios ląstelės vis dalijasi, tai gali prisidėti prie naviko augimo. Senėjimo metu brandžios ląstelės kaupia ir išskiria uždegiminius chemikalus į gretimus audinius, o tai padidina su amžiumi susijusių ligų, tokių kaip vėžys, riziką.

Atradus vaistus, kurie piktybines ląsteles nukreipia į senėjimą ir sumažina uždegiminių chemikalų sekreciją, gali būti išplėstos vėžio gydymo galimybės.

Nuo ciklino priklausomos kinazės (CDK1, CDK2) yra baltymai, dalyvaujantys ląstelių augime. CDK inhibitoriai sulaiko ląstelių dalijimąsi ir gali „tapti svarbiais ginklais kovojant su vėžiu“, rašoma 2015 m Molekulinė farmakologija.

CDK inhibitoriai gali vaidinti vaidmenį sulėtinant navikus ir sukeliant vėžinių ląstelių nykimą. Tačiau dėl naviko DNR kintamumo sunku sukurti specifinius navikinius vaistus, kurie tinka visi navikai _._

Kietiesiems navikams reikia daug maisto ir deguonies. Augantys navikai prasideda nuo savo kraujagyslių kūrimo kurui tiekti - procesas vadinamas angiogenezė. Cheminiai signalai skatina naujų kraujagyslių gamybą, taip užtikrinant gausų maistinių medžiagų kiekį dauginančioms naviko ląsteles.

Išsiplėtę navikai gali metastazuoti arba persikelti į kitas kūno vietas ir tapti mirtimi. Pasak Nacionalinio vėžio instituto, išbandomi perspektyvūs nauji vaistai, siekiant užkirsti kelią naviko angiogenezei ir išalkti auglį. Šis požiūris į vėžio gydymą nukreiptas į kraujo tiekimą, o ne į patį naviką.

The PTEN genas suaktyvėja fermentai kurios padeda kontroliuoti ląstelių augimą ir užkirsti kelią naviko susidarymui. Kitos funkcijos apima angiogenezės, ląstelių judėjimo ir apoptozės kontrolę. Įrodyta, kad p53 baltymas slopina angiogenezę formuojantis navikui, tačiau mechanizmas nėra gerai suprantamas.

Vykdydami karą prieš vėžį, auglių slopintojų genai ne visada laimi. Kitos mutacijos gali reikšti, kad genai yra nutildyti arba mažiau aktyvūs.

Kai vėžys įsiskverbia į kūną, naviko slopinimo genai gali būti inaktyvuoti baltymų lygyje ir padaryti nebegali. Dėl agresyvaus vėžio naviko slopinimo genai gali išnykti iš genomo.

Be to, „geri“ genai gali būti nesąžiningi. Pavyzdžiui, retinoblastomos baltymas (pRB) yra slopinti navikus, blokuodamas nenormalių ląstelių augimą. Tačiau pRB geno mutacija iš tikrųjų gali Vesti į nekontroliuojamas ląstelių augimas ir didesni navikų atvejai.

1971 m. Alfredas Knudsenas, jaunesnysis, paskelbė savo „dviejų smūgių“ hipotezę, pagrįstą paveldėtų ir nepaveldėtų vaikų retinoblastomos (akių vėžio) atvejų tyrimais. Knudsonas pastebėjo, kad navikai išsivystė tik tada, kai trūksta arba buvo pažeistos abi ląstelių RB1 geno kopijos.

Jis padarė išvadą, kad mutavęs genas buvo recesyvinisir vienas sveikas genas gali veikti kaip naviko slopintuvas.

Nacionalinio vėžio instituto vertinimu, daugiau nei 100 vėžio rūšių pasitaiko žmonėms. Dažniausiai išvardytos rūšys yra karcinomos - vėžys, atsirandantis epitelio ląstelėse. Į šią kategoriją patenka daug pažįstamų vėžio tipų:

• Liaukiniai audiniai: Krūties, prostatos ir storosios žarnos vėžys.
  
• Bazinės ląstelės: Vėžys išoriniame odos sluoksnyje.
  
• Plokščiosios ląstelės: Vėžys giliai odoje; taip pat randama tam tikrų organų pamušaluose.
  
• Pereinamieji langeliai: Šlapimo pūslės, inkstų ir gimdos gleivinės vėžys.
  

Kitos vėžio rūšys yra minkštųjų audinių sarkoma, plaučių vėžys, mieloma, melanoma ir smegenų vėžys. Li-Fraumeni sindromas yra paveldimas polinkis į retą vėžį, kurį sukelia p53 mutacija.

Neveikiant p53 baltymams, pacientams yra didesnė kelių rūšių vėžio rizika.