სიმსივნის დამთრგუნველი გენები: რა არის ეს?

კიბო არის რთული გენეტიკური აშლილობა, რომელიც გამოხატავს მნიშვნელოვან ცვალებადობას, შესაბამისად კიბოს ეროვნული ინსტიტუტი. მემკვიდრეობით მიღებულმა ან შეძენილმა გენეტიკურმა მუტაციებმა შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედების ცნევა, ნორმალური უჯრედების უჯრედების მასობრივი წარმოების დაურეგულირებელ ქარხნებად გადაქცევა.

უჯრედების შეუზღუდავი ზრდა ბუნებრივზე მაღლა დგას უჯრედის ციკლი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ადამიანის კიბოს წარმოქმნა, თუ არ მოხდება სიმსივნის დამთრგუნველი გენები ჩარევა.

TL; DR (ძალიან გრძელია; არ წავიკითხე)

სიმსივნის დამთრგუნველი გენი არის სხეულის ბუნებრივი არმია სიმსივნისა და კიბოს პროგრესირების საწინააღმდეგოდ. ჯანმრთელი სიმსივნის დამთრგუნველი გენი ფუნქციონირებს უჯრედების აქტივობის მოსაწესრიგებლად. მუტაცირებული ან დაკარგული სიმსივნის დამთრგუნველი გენები ზრდის სიმსივნის წარმოქმნის რისკს.

ადამიანის სხეულის სომატური უჯრედები შეიცავს ათასობით გენს, რომლებიც ჩვეულებრივ მდებარეობს 46 ქრომოსომაზე. დნმ-ში გენეტიკური მასალა განსაზღვრავს მემკვიდრეობით მახასიათებლებს, იშვიათთა ჩათვლით

სომატური მუტაციები წარმოშობს ახალი ტიპის ცილის წარმოებას, რომელიც შეიძლება იყოს გამოსადეგი, უშედეგო ან მავნე ორგანიზმის ადაპტაციასა და გადარჩენას.

კიბოს სიმსივნეები უჯრედების მიერ გამრავლებული უარყოფითი გენური მუტაციების შედეგი. ცილის შეცვლილი თანმიმდევრობა უჯრედს უგზავნის გაუმართავ შეტყობინებებს, რომლებიც არღვევს ნორმალურ მუშაობას. როდესაც მუტაციები ხდება, ნორმალურ სიმსივნის დამთრგუნველ გენებს ზოგჯერ შეუძლიათ დააფიქსირონ დაზარალებული უჯრედების დნმ-ის დაზიანება ან გამოუსწორებლად დაზიანებული უჯრედები მონიშნონ განადგურების მიზნით.

სიმსივნის დამთრგუნველი გენების მუტაციამ შეიძლება გამოიწვიოს პათოლოგიური უჯრედების ზრდა და სიმსივნის ფორმირება. მემკვიდრეობით მიღებული გარკვეული მუტაციები, მაგალითად BRCA1 და BRCA2, მაგალითად, დაკავშირებულია ძუძუს კიბოს უფრო მაღალ რისკთან. კიბოს უჯრედებში გავრცელებული მუტაცია არ არსებობს ან დაქვეითებულია p53გენი.

ბირთვი მოქმედებს, როგორც უჯრედის მეთაური ცენტრი, აკონტროლებს გენის გამოხატვას და უჯრედის დაყოფას. უჯრედების ზრდის ტემპი განისაზღვრება ორგანიზმის ასაკის, მდგომარეობისა და ცვალებადი საჭიროებების მიხედვით. პროტო-ონკოგენები დაეხმარეთ უჯრედებს ნორმალურად განაწილდნენ. ანტიდივიზიული სიმსივნის დამთრგუნველი გენი სხვადასხვა სტრატეგიის საშუალებით ხელს უშლის ჭარბ ზრდას.

ონკოგენები შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედის არასტაბილური ზრდა და კონტროლიდან გამოსვლა. უჯრედების სწრაფი, არარეგულირებული ზრდა ასოცირდება სიმსივნის ფორმირებასთან. კიბო შეიძლება ასევე მოხდეს სიმსივნის ჩახშობის გენების გამორთვისას, რის გამოც სხეული მავნე გენეტიკური მუტაციებისგან დაუცველი იქნება.

ადამიანის სხეულში, დაახლოებით, არსებობს 250 ონკოგენიდა700 სიმსივნის დამთრგუნველი გენი რომლებიც არეგულირებენ უჯრედების მუშაობას, 2015 წლის სტატიის თანახმად EBioMedicine.

მაგალითად, p21CIP არის a კინაზას ინჰიბიტორი რომელიც აქტიურ როლს ასრულებს სიმსივნის ჩახშობაში. კერძოდ, p21CIP- ს შეუძლია აღკვეთოს სიმსივნის ზრდა, აღადგინოს დაზიანებული დნმ და აღკვეთოს უჯრედების სიკვდილი ქსოვილის დაზიანების გამო.

იმის გამო, რომ კიბო გენეტიკური დაავადებაა, მთელი ცხოვრების განმავლობაში დაგროვილი მუტაციები ზრდის სიმსივნის წარმოქმნის შანსებს. კიბოს სიმსივნური უჯრედები არის "გენეტიკური მატარებლის გაფუჭება", რომელიც შედგება პათოგენური უჯრედების მუტაციების, გენის შერწყმისა და პათოლოგიური გენის გამოხატვისგან, როგორც აღწერილია EBioMedicine. სიმსივნის დამთრგუნველი გენები დაეხმარება უჯრედს რეაგირება მოახდინოს მუტაციებზე შეცვლილი დნმ-ის გაყოფამდე და გადასვლამდე.

სიმსივნის ჩახშობის გენების დამცავი მოქმედებები შეიძლება მოიცავდეს:

• დაზიანებული უჯრედების დაყოფის დათრგუნვა
• მუტაცირებული / დაზიანებული დნმ-ის აღდგენა 
• გაუმართავი უჯრედების აღმოფხვრა 

Მაგალითად, p53 ცილა არის სიმსივნის დამთრგუნველი გენი - გამოსახულია მე -17 ქრომოსომაში - კოდირდება ცილებისთვის, რომლებიც მონაწილეობენ უჯრედების რეგულირებაში. იგი მუშაობს სპეციფიკური რეგიონის დნმ-სთან შეერთებით, რაც ასტიმულირებს p21 ცილის წარმოქმნას, რაც შემდგომ აფერხებს უჯრედების უკონტროლო დაყოფას და მასთან დაკავშირებულ სიმსივნეებს.

APC ცილა დამზადებულია APC გენის პარტნიორებით უჯრედის სხვა ცილებთან უჯრედული ფუნქციების სამართავად. APC ითვლება სიმსივნის დამთრგუნველად, რადგან APC ხელს უშლის უჯრედების ძალიან სწრაფად გაყოფას და აკონტროლებს შემდეგ ქრომოსომებს უჯრედის დაყოფა. APC გენის მუტაციამ შეიძლება გაზარდოს პოლიპების და მსხვილი ნაწლავის კიბოს რისკი.

ადამიანის სხეული იცავს თავს პოტენციურად მავნე მუტაციური ან დაზიანებული უჯრედების განადგურებით. ამ პროცესს ეწოდება აპოპტოზი, დაპროგრამებული უჯრედების სიკვდილის ტიპი.

სიმსივნის დამთრგუნველი ცილები მოქმედებს როგორც მეკარეები, რომლებიც აჩერებენ პოტენციურ საფრთხეებს. სიმსივნის დამთრგუნველი გენი p53 აკოდირებს ცილებს, რომლებიც დაზიანებულ უჯრედებს ეუბნებიან თვითგანადგურება, მაგალითად.

მდებარეობს 18 ქრომოსომაში, BCL-2 არის პროტო-ონკოგენი, რომელიც ინარჩუნებს ბალანსს ცოცხალ და მომაკვდავ უჯრედებს შორის. პროტეინის ქვეჯგუფები ემსახურებიან პრო ან ანტიპოპტოზურ ფუნქციას. BCL-2 გენის მუტაციამ შეიძლება გამოიწვიოს კიბოები, როგორიცაა ლეიკემია და ლიმფომა.

სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი (TNF) გენი აკოდირებს ციტოკინის ცილას, რომელიც მონაწილეობს ანთების რეგულირებაში. TNF მონაწილეობს აპოპტოზში, უჯრედების დიფერენცირება და აუტოიმუნური დარღვევები. მაკროფაგებში TNF- ს შეუძლია სიმსივნის გარკვეული ტიპის კიბოს უჯრედების განადგურება.

უჯრედები სასრულია და საბოლოოდ შედიან ხანდაზმულობაში უჯრედების განმეორებითი დაყოფის შემდეგ. სენესცენცია დაპატიმრებული ზრდის პერიოდია. როდესაც უჯრედები შედიან სიბერეში, ისინი წყვეტენ დაყოფას, როგორც ასაკის, დაზიანების შეჩერების გზას გენეტიკური მატერიალი ქალიშვილის უჯრედებში გადაცემიდან.

თუ უჯრედები, რომლებიც სავარაუდოდ მოხუცებულობაში არიან, განაწილდება, ეს ხელს შეუწყობს სიმსივნის ზრდას. სიბერის დროს, სექსუალური უჯრედები გროვდება და გამოყოფენ ანთებით ქიმიკატებს მიმდებარე ქსოვილში, რაც ზრდის ასაკთან დაკავშირებული დაავადებების რისკს, როგორიცაა კიბო.

წამლების აღმოჩენამ, რომ ავთვისებიანი უჯრედები მოხუცებულობაში გადაიზარდოს და ანთებითი ქიმიკატების გამოყოფა შეამციროს, შეიძლება გააფართოოს კიბოს მკურნალობის ვარიანტები.

ციკლინზე დამოკიდებული კინაზები (CDK1, CDK2) არის ცილები, რომლებიც მონაწილეობენ უჯრედების ზრდას. CDK ინჰიბიტორები დააკავეთ უჯრედების განყოფილება და ჰქონდეთ პოტენციალი "გახდნენ მნიშვნელოვანი იარაღები კიბოს წინააღმდეგ ბრძოლაში", თანახმად 2015 წლის სტატიაში მოლეკულური ფარმაკოლოგია.

CDK ინჰიბიტორებს შეიძლება ჰქონდეთ როლი სიმსივნის შენელებასა და კიბოს უჯრედების განადგურების პროცესში. ამასთან, სიმსივნის დნმ-ის ცვალებადობა ართულებს სიმსივნური სპეციფიკური წამლების ინჟინერირებას, რომლებიც მუშაობენ ყველა სიმსივნეები _._

მყარ სიმსივნეს ჭირდება უხვი საკვები და ჟანგბადი. მზარდი სიმსივნეები იწყებენ საკუთარი სისხლძარღვების განვითარებით საწვავის მიწოდებას - პროცესს ე.წ. ანგიოგენეზი. ქიმიური სიგნალები ასტიმულირებენ ახალი სისხლძარღვების გამომუშავებას, რითაც უზრუნველყოფს სიმსივნის უჯრედების გამრავლების ნუტრიენტებით მდიდარ მარაგს.

სიმსივნეების გაფართოებამ შეიძლება მეტასტაზირება გამოიწვიოს, ან გადაადგილდეს სხეულის სხვა ადგილებში და აღმოჩნდეს ფატალური. კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის თანახმად, დასტურდება ახალი პერსპექტიული მედიკამენტები სიმსივნის ანგიოგენეზის თავიდან ასაცილებლად და სიმსივნის შიმშილისგან. კიბოს მკურნალობის ეს მიდგომა მიზნად ისახავს სისხლის მიწოდებას, სიმსივნის ნაცვლად.

PTEN გენი ააქტიურებს ფერმენტები რომლებიც ხელს უწყობენ უჯრედების ზრდის კონტროლს და ხელს უშლიან სიმსივნის წარმოქმნას. სხვა ფუნქციები მოიცავს ანგიოგენეზის, უჯრედების მოძრაობისა და აპოპტოზის კონტროლს. ნაჩვენებია p53 ცილა, რომელიც თრგუნავს ანგიოგენეზს სიმსივნის წარმოქმნისას, მაგრამ ეს მექანიზმი კარგად არ არის გასაგები.

სიმსივნის დამთრგუნველი გენები ყოველთვის არ იმარჯვებს კიბოს წინააღმდეგ ომის დროს. სხვა მუტაციების შედეგად შეიძლება გენები გაჩუმდეს ან ნაკლებად აქტიური იყოს.

როდესაც კიბო შემოიჭრება სხეულში, სიმსივნის აღმძვრელი გენები შეიძლება ინაქტივირდეს ცილის დონეზე და გახდეს დაუცველი. აგრესიულმა კიბოებმა შეიძლება კი გამოიწვიოს სიმსივნის დამთრგუნველი გენების გადაშენება გენომიდან.

უფრო მეტიც, "კარგ" გენებს შეუძლიათ დაყალბდნენ. მაგალითად, სამუშაო რეტინობლასტომა ცილა (pRB) არის სიმსივნის აღკვეთა პათოლოგიური უჯრედების ზრდის ბლოკირებით. ამასთან, pRB გენის მუტაცია რეალურად შეიძლება გაძღოლა უჯრედების უკონტროლო ზრდა და სიმსივნის მაღალი შემთხვევები.

1971 წელს ალფრედ კნუდსენმა უმცროსმა გამოაქვეყნა თავისი ”ორი ჰიტის” ჰიპოთეზა, რომელიც დაფუძნებულია ბავშვობაში რეტინობლასტომის მემკვიდრეობითი და არა მემკვიდრეობითი შემთხვევების (თვალის კიბო) საფუძველზე. კნდსონმა დააფიქსირა, რომ სიმსივნეები მხოლოდ მაშინ განვითარდა, როდესაც უჯრედებში RB1 გენის ორივე ასლი არ იყო დაკარგული ან დაზიანებული.

მან დაასკვნა, რომ მუტირებული გენი იყო რეცესიულიდა ერთი ჯანმრთელი გენი შეიძლება მოქმედებდეს როგორც სიმსივნის დამთრგუნველი.

კიბოს ეროვნული ინსტიტუტის შეფასებით, მეტია 100 ტიპის კიბო გვხვდება ადამიანებში. ჩამოთვლილი ყველაზე გავრცელებული ტიპია კარცინომა - კიბოები, რომლებიც ეპითელურ უჯრედებში გვხვდება. კიბოს მრავალი ნაცნობი ტიპი ამ კატეგორიას განეკუთვნება:

• ჯირკვლის ქსოვილები: მკერდის, პროსტატის და მსხვილი ნაწლავის კიბო.
  
• ბაზალური უჯრედები: კიბო კანის გარე ფენაში.
  
• ბრტყელუჯრედული უჯრედები: კიბო კანში ღრმად; ასევე გვხვდება გარკვეული ორგანოების უგულებელყოფა.
  
• გარდამავალი უჯრედები: კიბო შარდის ბუშტის, თირკმლისა და საშვილოსნოს ლორწოვან გარსში.
  

კიბოს სხვა ტიპებს მიეკუთვნება რბილი ქსოვილების სარკომა, ფილტვის კიბო, მიელომა, მელანომა და ტვინის კიბო. Li-Fraumeni სინდრომი არის მემკვიდრეობითი მიდრეკილება იშვიათი კიბოს მიმართ, რომელიც გამოწვეულია p53 მუტაციით.

P53 პროტეინების ფუნქციონირების გარეშე, პაციენტებს უფრო მეტი რისკი აქვთ მრავალი სახის კიბოთი.