Setan Tasmania hanya memiliki sedikit predator alami yang tersisa. Ancaman utama terhadap hewan-hewan ini berasal dari penyakit, spesies introduksi, dan aktivitas manusia yang berkelanjutan. Pemburu setan Tasmania terbesar dan paling jelas, harimau Tasmania, telah punah bertahun-tahun yang lalu. Setan Tasmania dulunya mendiami sebagian besar daratan Australia tetapi sekarang terbatas sepenuhnya di pulau Tasmania.
Setan Tasmania tidak lagi ditemukan di daratan Australia, dan ini mungkin disebabkan oleh mamalia lain. Anjing atau dingo Asia mungkin diperkenalkan ke Australia beberapa ribu tahun yang lalu dan telah berkembang sejak saat itu. Harimau Tasmania atau harimau Tasmania adalah karnivora besar yang hampir pasti memakan setan Tasmania, karena mangsanya termasuk berbagai mamalia lain dengan ukuran yang sebanding. Namun harimau Tasmania kemungkinan diburu hingga punah, dengan individu terakhir mati di kebun binatang pada tahun 1936. Laporan penampakan sejak itu belum dikonfirmasi dan bahkan jika beberapa individu selamat, mereka tidak akan menjadi ancaman serius bagi setan Tasmania. Di Tasmania, dua spesies quoll, marsupial mirip kucing, mungkin membawa setan atau imp. Karnivora yang diintroduksi termasuk rubah, kucing, dan anjing peliharaan juga dapat mengambil imp yang tidak terlindungi, meskipun mereka tidak mungkin memburu orang dewasa. Jika makanan sangat sedikit, setan Tasmania dewasa, terutama yang tidak berkerabat, bisa menjadi ancaman lain bagi para imp.
Burung pemangsa seperti burung hantu dan elang dapat dan memang memakan imp. Karena burung hantu berburu di malam hari dan burung pemangsa lainnya di siang hari, tidak ada waktu yang aman bagi individu yang sangat kecil. Dengan berat sekitar 26 pon dan panjang 12 inci, orang dewasa terlalu besar dan berat.
Sebagian karena setan Tasmania sekarang terbatas pada wilayah geografis yang kecil, penyakit dapat menyebar melalui populasi mereka dengan cepat. Sejak tahun 1990-an, penyakit tumor wajah setan telah membunuh puluhan ribu hewan, terutama karena kelaparan karena tumor tersebut membuat hewan yang terkena hampir tidak mungkin untuk makan. Penyakit ini adalah salah satu dari sedikit kanker yang menular dan menyebar dengan cepat. Lebih dari dua pertiga setan telah mati, menempatkan hewan yang sudah terancam punah pada risiko kepunahan.
Selama abad ke-19 dan awal abad ke-20, upaya yang gigih dilakukan untuk memusnahkan setan Tasmania karena dianggap sebagai ancaman bagi ternak. Mereka menjadi spesies yang dilindungi pada tahun 1941 tetapi masih menghadapi ancaman dari perusakan habitat, bersaing dengan hewan yang diperkenalkan seperti rubah dan kucing, dan tabrakan dengan kendaraan. Yang terakhir membunuh sekitar 2.000 setan Tasmania setahun.