P53 (TP53) Tumorski protein: funkcija, mutacija

Proteini tumora 53, poznatiji kao str53, je proteinski proizvod dijela deoksiribonukleinske kiseline (DNA) na kromosomu 17 kod ljudi i drugdje u drugim eukariotskim organizmima.

To je faktor transkripcije, što znači da se veže na segment DNA koji prolazi transkripcija u messenger ribonukleinska kiselina (mRNA).

Značajno je da je protein p53 jedan od najvažnijih geni supresori tumora. Ako ta oznaka zvuči impresivno i nada se, dobro, oboje je. Zapravo, u otprilike polovici slučajeva ljudskog karcinoma, p53 je ili nepravilno reguliran ili je u mutiranom obliku.

Stanica bez dovoljno ili odgovarajuće vrste p53 srodna je košarkaškoj ili nogometnoj momčadi koja se natječe bez svog najboljeg obrambenog igrača; tek nakon što nečuveni, ali kritični element izađe iz smjese, opseg štete koji je prethodno bio spriječen ili ublažen tim elementom postaje potpuno očit.

Poslije eukariotska stanica dijeli se na dvije identične kćerke, svaka genetski identična majci, započinje svoj stanični ciklus

U G1, stanica replicira sve svoje komponente, osim svog genetskog materijala (kromosomi koji sadrže cjelovitu kopiju DNK organizma). U S faza, stanica replicira svoje kromosome. U G2, stanica u stvari provjerava vlastiti rad na pogreške replikacije.

Zatim, stanica ulazi u mitozu (M faza).

Mitoza je puno kraći od međufaze i uključuje faze profaza, prometafaza, metafaza, anafaza i telofaza. (Neki obrazovni izvori, posebno oni stariji, izostavljaju prometnu fazu.)

Tijekom mitoze, kromosomi se kondenziraju i poravnavaju duž središnje osi stanice, a jezgra se dijeli na dvije kćerne jezgre.

Tada se stanica u cjelini dijeli (citokineza) u dvije nove kćerke stanice za dovršetak ciklusa.

Gen p53 kodira proizvod koji dolazi u "divljem tipu" (što unatoč imenu jednostavno znači "normalno") i mutiranim oblicima.

Divlji protein je proizvod koji je aktivan u suzbijanju tumora. Međutim, mutirani tip ne samo da je dominantan nad divljim, što znači da negira normalnu funkciju p53, već može biti i tumorskipromicanje, ili onkogeno, samostalno.

Stoga je nasljeđivanje jedne mutirane kopije mutirajućeg gena p53 i jednog od gena za supresiju tumora p53 nepovoljnije nego što uopće nema p53 u vašem genomu.

Pogoršava se. Tumori s mutiranim kopijama p53 pokazuju otpornost na konvencionalni kemoterapijski tretman, tako da ne samo nasljeđivanje mutacija gena p53 predisponira ljude na rak, što neobično otežava te tumore i stanice raka liječiti.

Povezani članak: 5 nedavnih otkrića koja pokazuju zašto je istraživanje raka toliko važno

Kako p53 djeluje na magiju suzbijanja tumora? Prije nego što zaronite u to, korisno je naučiti što ovaj transkripcijski faktor općenito čini stanice, pored svoje ključne uloge u sprečavanju nebrojene količine malignih bolesti u ljudi populacije.

U normalnim staničnim uvjetima, unutar stanice jezgra, protein p53 veže se za DNA, što pokreće drugi gen koji stvara protein tzv p21CIP. Ovaj protein koji stupa u interakciju s drugim proteinima, cdk2, koji normalno stimulira dijeljenje stanica. Kada p21CIP i cdk2 tvore kompleks, stanica se zamrzava u bilo kojoj fazi ili stanju podjele u kojoj se nalazi.

To će, kao što ćete uskoro vidjeti detaljno, posebno primjereno na prijelazu iz G1 faze u S fazu staničnog ciklusa.

Mutant p53, nasuprot tome, ne može se učinkovito vezati za DNA, i kao rezultat toga, p21CIP ne može služiti u svom uobičajenom svojstvu da signalizira prestanak diobe stanica. Kao posljedica toga, stanice se dijele bez ograničenja i stvaraju se tumori.

Neispravni oblik p53 umiješan je u razne maligne bolesti, uključujući rak dojke, rak debelog crijeva, rak kože i druge vrlo česte karcinome i tumore.

Uloga p53 u raku je njegova klinički najvažnija funkcija iz očitih razloga. Međutim, protein također osigurava nesmetano funkcioniranje u velikom broju staničnih dioba koje se svakodnevno javljaju u ljudskom tijelu i koje se u vama trenutno odvijaju.

Iako se granice između faza staničnog ciklusa mogu činiti proizvoljnima i možda sugeriraju fluidnost, stanice pokazuju različitost kontrolne točke u ciklusu - točke u kojima se mogu riješiti bilo kakvi problemi sa stanicom tako da se pogreške ne prenose u stanice kćeri niže.

Odnosno, stanica bi prije "odlučila" zaustaviti vlastiti rast i diobu, nego nastaviti, unatoč patološkom oštećenju svog sadržaja.

Na primjer, prijelaz G1 / S, neposredno prije Replikacija DNA dogodi, smatra se "točkom bez povratka" za dijeljenje stanica. p53 ima sposobnost zaustaviti diobu stanica u ovoj fazi ako je potrebno. Kad se p53 aktivira u ovom koraku, dovodi do transkripcije p21CIP, kao što je gore opisano.

Kada p21CIP stupi u interakciju s cdk2, rezultirajući kompleks može spriječiti stanice da prođu kroz točku bez povratka.

Povezani članak:Gdje se nalaze matične stanice?

Razlog zašto p53 možda "želi" zaustaviti diobu stanica povezan je s problemima u DNA stanice. Stanice prepuštene same sebi neće se početi nekontrolirano dijeliti, osim ako u jezgri ne postoji nešto loše, gdje genetski materijal laži.

Sprječavanje genetskih mutacija ključni je dio kontrole staničnog ciklusa. Mutacije koje se prenose na buduće generacije stanica mogu potaknuti abnormalni rast stanica, poput raka.

Oštećenje DNA još je jedan pouzdan pokretač aktivacije p53. Primjerice, ako se na prijelaznoj točki G1 / S otkrije oštećenje DNA, p53 zaustavit će diobu stanica pomoću gore opisanih višeproteinskih mehanizama. No, osim sudjelovanja u uobičajenim kontrolnim točkama staničnog ciklusa, p53 se može pozvati u akciju na zahtjev, kada stanica osjeti da je prisutna u prijetnjama integritetu DNA.

p53, na primjer, aktivira se kada otkrije poznato mutageni (fizičke ili kemijske uvrede koje mogu prouzročiti DNK mutacije). Jedno od njih je ultraljubičasto (UV) svjetlo sunca i umjetni izvori sunčeve svjetlosti poput solarija.

Određene vrste UV zračenje su solidno umiješani u rak kože, a time i kad p53 opazi da stanica jest doživljavajući uvjete koji bi mogli dovesti do nekontrolirane diobe stanica, kreće u isključivanje emisija o diobi stanica.

Većina stanica se ne dijeli unedogled tijekom života organizma.

Baš kao što osoba teži starenju nakupljati vidljive znakove "trošenja" zbog bora i "jetre" mjesta "do ožiljaka od operacija i ozljeda nastalih tijekom desetljeća, stanice također mogu nakupiti šteta. U slučaju stanica, to ima oblik nakupljenih mutacija DNA.

Liječnici već odavno znaju da učestalost karcinoma raste s porastom dobi; s obzirom na ono što znanstvenici znaju o prirodi stare DNA i diobe stanica, to ima savršenog smisla.

To se stanje nagomilavanja staničnog oštećenja naziva starenje, a s vremenom se nakuplja u svim starijim stanicama. Ne samo da starenje samo po sebi nije problematično, već obično izaziva planirano „umirovljenje“ zahvaćenih stanica od daljnje diobe stanica.

Prekid dijeljenja stanica štiti organizam jer stanica ne "želi" riskirati da se počne dijeliti, a zatim se neće moći zaustaviti zbog štete nanesene mutacijama DNA.

To je na neki način poput osobe koja zna da je bolesna s zaraznom bolešću, izbjegavajući gužve kako ne bi prenosila relevantne bakterije ili viruse drugima.

Starenjem upravlja telomeri, koji su segmenti DNA koji postaju sve kraći sa svakim uzastopnim dijeljenjem stanica. Jednom kad se smanje na određenu duljinu, stanica to tumači kao signal za prelazak u starenje. Put p53 je unutarstanični posrednik koji reagira na kratke telomere. Starenje tako štiti od stvaranja tumora.

"Sustavna smrt stanica" i "samoubojstvo stanica" zasigurno ne zvuče kao izrazi koji podrazumijevaju okolnosti korisne za zahvaćene stanice i organizme.

Međutim, programirana stanična smrt, proces tzv apoptoza, zapravo je neophodan za zdravlje organizma, jer raspolaže stanicama za koje postoji velika vjerojatnost da tvore tumore na temelju kontrolnih karakteristika tih stanica.

Apoptoza (s grčkog "otpada") javlja se u svim eukariotskim stanicama pod vodstvom određenih gena. To rezultira smrću stanica koje organizmi doživljavaju kao oštećene i stoga potencijalnu opasnost. p53 pomaže u regulaciji ovih gena povećavajući njihov izlaz u ciljnim stanicama kako bi ih pripremio za apoptozu.

Apoptoza je normalan dio rasta i razvoja čak i kad rak i disfunkcija nisu u pitanju. Iako većina stanica možda "preferira" starenje umjesto apoptoze, oba su procesa vitalna za očuvanje dobrobiti stanica.

Na temelju prethodnih informacija i naglaska, gore je, jasno je da je primarni posao p53 spriječiti rak i rast tumora. Ponekad čimbenici koji nisu izravno kancerogeni u smislu izravnog oštećenja DNA i dalje mogu neizravno povećati rizik od maligne bolesti.

Na primjer, humani papiloma virus (HPV) može povećati rizik od raka vrata maternice u žena ometajući aktivnost p53. Ova i slična otkrića o mutacijama p53 naglašavaju činjenicu da su mutacije DNA koje mogu dovesti do raka izuzetno čest, i da nije bilo rada p53 i drugih supresora tumora, rak bi bio izvanredno uobičajen.

Ukratko, vrlo velik broj dijelivih stanica muči opasne DNA pogreške, ali velika većina njih one se čine neučinkovitima apoptozom, senescencijom i drugim zaštitnim mjerama protiv nekontrolirane stanice podjela.

p53 je možda najvažniji i dobro proučavani stanični put za borbu protiv smrtonosne pošasti raka i drugih bolesti ovisnih o neispravnoj DNA ili drugim oštećenim staničnim komponentama. Ali nije jedini. Još jedan takav put je Rb (retinoblastom) put.

I p53 i Rb ubacuju u brzinu onkogeni signali, ili znakovi koje stanica tumači kao predispoziciju stanice za rak. Ti signali, ovisno o njihovoj preciznoj prirodi, mogu potaknuti regulaciju p53, Rb ili oboje. Rezultat u oba slučaja, iako kroz različite nizvodne signale, je zaustavljanje staničnog ciklusa i pokušaj DNA da popravi oštećenu DNA.

Kad to nije moguće, stanica se usmjerava prema starenju ili apoptozi. Stanice koje izbjegavaju ovaj sustav često nastaju tumori.

Rad p53 i drugih gena za supresiju tumora možete smatrati odvođenjem osumnjičenog čovjeka. Nakon "suđenja", pogođena stanica je "osuđena" na apoptozu ili starenje ako se ne može "rehabilitirati" dok je u pritvoru.

Povezani članak:Aminokiseline: funkcija, struktura, vrste