Fünf Arten von Gen-Splicing-Mechanismen

Alternatives Spleißen ist ein integraler Bestandteil der Biodiversität. Verschiedene Arten nutzen diese Mechanismen, um regulatorische Funktionen auszuführen. Der Hauptvorteil des Spleißens besteht darin, dass durch das Spleißen von Introns und Exons aus einem einzigen Gen mehrere Proteine ​​gebildet werden können. Diese Mechanismen können jedoch auch verschiedene Krankheiten verursachen, wenn sie nicht reguliert werden. Die häufigsten Mechanismen sind Exon-Skipping, sich gegenseitig ausschließende Exons, alternative Akzeptorstellen, alternative Donorstellen und Intronretention.

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Es ist nicht übertrieben zu sagen, dass Biodiversität ohne alternatives Spleißen nicht möglich wäre. Alternatives Spleißen kann mehrere Proteine ​​aus einem einzigen Gen produzieren. Diese Flexibilität ermöglicht es dem gleichen Gen, zu verschiedenen Merkmalen beizutragen. Dies ist möglich aufgrund von Exons, bei denen es sich um Nukleotidabschnitte handelt, die im RNA-Produkt verbleiben, und Introns, die durch RNA-Spleißen entfernt werden. Es gibt viele Arten des alternativen Spleißens, die zur Biodiversität in Eukaryoten beitragen. Aktivatoren wie das Startcodon AUG in der Spleißstelle fördern das Spleißen. Diese Mechanismen variieren in jeder Situation und sollen Zellfunktionen basierend auf bestimmten Bedingungen regulieren. Unsachgemäßes Spleißen kann jedoch auch zu verschiedenen Krankheiten, einschließlich Krebs, beitragen.

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Dieser Mechanismus ist auch als Kassetten-Exon bekannt, bei dem während der Transkription ein Exon aus dem Gen gespleißt wird. Ein Beispiel wäre das dsx-Gen in D. Melanogaster (Fruchtfliege). Männchen haben die Exons 1, 2, 3, 5 und 6, während Weibchen 1, 2, 3 und 4 haben. Ein Polyadenylierungssignal in Exon 4 bewirkt, dass die Transkription an diesem Punkt stoppt. Exon 4 wird Weibchen hinzugefügt, weil einer der Aktivatoren nur in Weibchen und nicht in Männchen vorhanden ist.

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Bei sich gegenseitig ausschließenden Exons bleibt während der Transkription nur eines von zwei aufeinanderfolgenden Exons erhalten. Ein Beispiel ist die Regulation der Exons 8a und 8 in den CaV1.2-Calciumkanälen. Beim Timothy-Syndrom können die abwechselnden Formen dieser beiden Exons zu unterschiedlichen Krankheitssymptomen führen, was zu einer Störung der Calciumhomöostase führt, die für die Muskelkontraktion benötigt wird. Beide Exons können jedoch bei Patienten nicht existieren; nur einer von ihnen wird transkribiert, obwohl beide im Gen vorhanden sind.

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Die Spleißverbindung am 3’-Ende wird verwendet, wodurch die 5’-Grenze des stromabwärts gelegenen Exons verändert wird. Ein Beispiel ist das Transformer (Tra)-Aktivatorprotein, das bei Weibchen von D. Melanogaster (Fruchtfliege). Das ursprüngliche Gen für Tra enthält zwei Akzeptorstellen, an denen das Gen während der Transkription gespalten werden kann. Männchen verwenden die stromaufwärts gelegene Akzeptorstelle, die ein frühes Stoppcodon enthält. Dies bildet ein nicht-funktionelles Protein. Weibchen verwenden die stromabwärts gelegene Akzeptorstelle, wodurch das Stoppcodon als Teil des Introns herausgeschnitten wird, wodurch ein funktionierendes Tra-Protein entsteht.

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Die Spleißstelle am 5’ wird verwendet, wodurch die 3’-Grenze des stromaufwärts gelegenen Exons verändert wird. Während alternative Akzeptorstellen zu kleinen Variationen der Proteinsequenzen führen, können alternative Donor Stellen können zu drastischen Unterschieden in der Proteinsequenz und -struktur führen, da dies zu Frameshifts. Ein Beispiel wäre das Spleißen des BTNL2-Gens an einer alternativen Spenderstelle. Die Verwendung der stromaufwärts gelegenen Stelle anstelle der stromabwärts gelegenen Stelle führt zu einem verkürzten Protein ohne die C-terminale IgC-Domäne oder die Transmembranhelix. Dies führt zu einer Prädisposition für chronisch-entzündliche Erkrankungen.

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Ähnlich wie beim Exon-Skipping wird das Exon in der mRNA beibehalten, aber im Gegensatz zum Exon-Skipping wird das Exon nicht von Introns flankiert. Wenn Introns existierten, werden sie oft in den kodierenden Regionen unter den Aminosäuren der nahen kodiert durch Exons, das Stopcodon oder eine Verschiebung im Leseraster, die dazu führt, dass das Protein zu nicht funktionsfähig. Dies ist der am wenigsten verbreitete Mechanismus des alternativen Spleißens.