P53 (TP53) Tumorprotein: Funktion, mutation

Tumorprotein 53, mere almindeligt kendt som p53, er et proteinprodukt af en strækning af deoxyribonukleinsyre (DNA) på kromosom 17 hos mennesker og andre steder i andre eukaryote organismer.

Det er en transkriptionsfaktor, hvilket betyder, at det binder til et segment af DNA, der gennemgår transkription ind i messenger ribonukleinsyre (mRNA).

Især er p53-proteinet et af de vigtigste af tumorundertrykkende gener. Hvis etiketten lyder imponerende og håbefuld, så er det begge dele. Faktisk er p53 i omkring halvdelen af ​​tilfælde af human kræft enten forkert reguleret eller i en muteret form.

En celle uden nok af eller den rigtige slags p53 er beslægtet med et basketball- eller fodboldhold, der konkurrerer uden dets øverste defensive spiller; først efter at det uheraldede, men kritiske element er ude af blandingen, bliver omfanget af skader, der tidligere var blevet forhindret eller afbødet af dette element, helt tydeligt.

Efter en eukaryot celle deler sig i to identiske datterceller, hver genetisk identiske med moderen, det starter sin cellecyklus ind

I G1replikerer cellen alle dens komponenter undtagen dens genetiske materiale (kromosomerne indeholdende en komplet kopi af organismenes DNA). I S-fasereplikerer cellen dens kromosomer. I G2, cellen kontrollerer faktisk sit eget arbejde for replikationsfejl.

Derefter kommer cellen ind i mitose (M-fase).

Mitose er meget kortere end mellemfase, og det inkluderer faser af profase, prometaphase, metafase, anafase og telofase. (Nogle uddannelseskilder, især ældre, udelader prometaphase.)

Under mitose kondenseres og justeres kromosomerne langs den centrale akse i cellen, og kernen opdeles i to datterkerner.

Derefter deler cellen sig som helhed (cytokinese) i to nye datterceller for at fuldføre cyklussen.

P53-genet koder for et produkt, der kommer i "vild type" (som på trods af navnet simpelthen betyder "normal") og mutante former.

Vildtypeproteinet er det produkt, der er aktivt i tumorundertrykkelse. Den mutante type er imidlertid ikke kun dominerende over vildtypen, hvilket betyder, at den negerer normal p53-funktion, men den kan endda være tumor-fremme, eller onkogen, alene.

Således er arvning af en mutant kopi af p53-mutantgenet og et af p53-tumorundertrykkelsesgenet mere ugunstigt end slet ikke at have p53 i dit genom.

Det bliver værre. Tumorer med mutante p53-kopier viser modstand mod konventionel kemoterapibehandling, så det arver ikke kun p53-genmutationen disponerer mennesker for kræft, det gør disse tumorer og kræftceller usædvanligt vanskelige at behandle.

Relateret artikel: 5 nylige gennembrud, der viser, hvorfor kræftforskning er så vigtig

Hvordan fungerer p53 sin tumorundertrykkende magi? Før du dykker ind i det, er det nyttigt at lære, hvad denne transkriptionsfaktor mere generelt gør inden for celler ud over dets nøglerolle i at hjælpe med at forhindre en utallige mængde maligne sygdomme hos mennesker populationer.

Under normale celleforhold inde i cellen kerne, p53 protein binder til DNA, hvilket udløser et andet gen til at producere et kaldet protein p21CIP. Dette protein, der interagerer med et andet protein, cdk2, som normalt stimulerer celledeling. Når p21CIP og cdk2 danner et kompleks, bliver cellen frossen i den fase eller delingstilstand den er i.

Dette er, som du snart vil se detaljeret, især relevant i overgangen fra G1-fasen til S-fasen i cellecyklussen.

Mutant p53 kan derimod ikke effektivt binde til DNA, og som et resultat kan p21CIP ikke tjene i sin sædvanlige kapacitet til at signalere, at celledeling ophører. Som en konsekvens deler celler sig uden tilbageholdenhed, og der dannes tumorer.

Den defekte form for p53 er impliceret i en række maligniteter, herunder brystkræft, tyktarmskræft, hudkræft og andre meget almindelige carcinomer og tumorer.

P53s rolle i kræft er dens mest klinisk relevante funktion af åbenlyse grunde. Imidlertid fungerer proteinet også for at sikre en velfungerende funktion i det store antal celledelinger, der forekommer i menneskekroppen hver dag, og som udfolder sig i dig i dette øjeblik.

Mens grænserne mellem trin i cellecyklussen kan virke vilkårlige og måske antyder fluiditet, viser cellerne forskellige kontrolpunkter i cyklus - punkter, hvor eventuelle problemer med cellen kan løses, så fejl ikke sendes til datterceller ned ad linjen.

Det vil sige, en celle ville hurtigere "vælge" at arrestere sin egen vækst og splittelse end at gå videre på trods af patologisk skade på dens indhold.

For eksempel G1 / S-overgangen lige før DNA-replikation forekommer, betragtes som et "point of no return" for celler at dele sig. p53 har evnen til at standse celledeling på dette stadium, hvis det er nødvendigt. Når p53 aktiveres ved dette trin, fører det til transkription af p21CIP, som beskrevet ovenfor.

Når p21CIP interagerer med cdk2, kan det resulterende kompleks forhindre celler i at passere point of no return.

Relateret artikel:Hvor findes stamceller?

Årsagen til, at p53 måske "vil" stoppe celledeling, har at gøre med problemer i cellens DNA. Celler, der overlades til deres egne, begynder ikke at dele sig ukontrollabelt, medmindre der er noget galt i kernen, hvor genetisk materiale løgne.

Forebyggelse af genetiske mutationer er en vigtig del af styringen af ​​cellecyklussen. Mutationer, der overføres til fremtidige generationer af celler, kan føre til unormal cellevækst, såsom kræft.

DNA-beskadigelse er en anden pålidelig udløser af p53-aktivering. For eksempel, hvis DNA-skader detekteres ved G1 / S-overgangspunktet, vil p53 standse celledeling via multiproteinmekanismen, der er beskrevet ovenfor. Men bortset fra at deltage i sædvanlige cellecykluskontrolpunkter, kan p53 indkaldes til handling efter behov, når cellen mærker, at den er i nærvær af trusler mod DNA-integritet.

p53 aktiveres for eksempel, når den registrerer kendt mutagener (fysiske eller kemiske fornærmelser, der kan forårsage DNA-mutationer). En af disse er ultraviolet (UV) lys fra solen og kunstige kilder til sollys såsom solarium.

Visse slags UV-stråling har været solidt impliceret i kræft i huden, og således når p53 opfatter, at cellen er oplever forhold, der kan føre til ukontrolleret celledeling, bevæger den sig for at lukke celledeling show.

De fleste celler fortsætter ikke med at dele sig på ubestemt tid gennem en organismes liv.

Ligesom en person har en tendens til at akkumulere synlige tegn på "slid" med aldring, fra rynker og "lever pletter "til ar fra operationer og skader, der er opstået over en periode på årtier, også celler kan samle sig skade. I tilfælde af celler tager dette form af akkumulerede DNA-mutationer.

Læger har længe vidst, at forekomsten af ​​kræft har tendens til at stige med stigende alder; i betragtning af hvad forskere ved om arten af ​​gammelt DNA og celledeling, giver dette perfekt mening.

Denne betingelse for at have stablet aldersrelateret celleskade kaldes aldring, og det bygger sig op i alle ældre celler over tid. Ikke kun er aldring i sig selv ikke problematisk, men det fremkalder normalt en planlagt "pensionering" fra de berørte cellers side fra yderligere celledeling.

Pausen fra celledeling beskytter organismen, fordi cellen ikke "ønsker" at risikere at begynde at dele sig og derefter ikke er i stand til at stoppe på grund af skaden påført af DNA-mutationer.

På en måde er dette som en person, der ved, at han er syg med en smitsom sygdom, der undgår skarer for ikke at overføre de relevante bakterier eller virus til andre.

Aldring er styret af telomerer, som er segmenter af DNA, der bliver kortere med hver efterfølgende celledeling. Når disse krymper til en bestemt længde, fortolker cellen dette som et signal om at gå over i aldring. P53-stien er den intracellulære mediator, der reagerer på korte telomerer. Senescence beskytter således mod dannelsen af ​​tumorer.

"Systematisk celledød" og "celleselvmord" lyder bestemt ikke som udtryk, der indebærer omstændigheder, der er gavnlige for de berørte celler og organismer.

Dog programmeret celledød, en proces kaldet apoptose, er faktisk nødvendigt for organismenes sundhed, fordi den bortskaffer celler, der især er tilbøjelige til at danne tumorer baseret på disse cellers fortællende egenskaber.

Apoptose (fra græsk for "at falde væk") forekommer i alle eukaryote celler under vejledning af visse gener. Det resulterer i død af celler, som organismerne opfatter som beskadigede og derfor en potentiel fare. p53 hjælper med at regulere disse gener ved at øge deres output i målceller for at primere dem for apoptose.

Apoptose er en normal del af vækst og udvikling, selv når kræft og dysfunktion ikke drejer sig om. Mens de fleste celler måske "foretrækker" aldring frem for apoptose, er begge processer afgørende for at bevare cellernes trivsel.

Baseret på ovenstående oplysninger og vægt er det ovenfor, det er klart, at det primære job med p53 er at forhindre kræft og vækst af tumorer. Nogle gange kan faktorer, der ikke er direkte kræftfremkaldende i form af direkte skade på DNA, stadig øge risikoen for ondartet sygdom indirekte.

For eksempel kan det humane papillomavirus (HPV) øge risikoen for livmoderhalskræft hos kvinder ved at forstyrre aktiviteten af ​​p53. Dette og lignende fund om p53-mutationer understreger, at DNA-mutationer, der kan føre til kræft, er ekstremt almindelig, og hvis det ikke var for p53 og andre tumorsuppressorer, ville kræft være ekstraordinært almindelige.

Kort sagt er et meget stort antal delende celler plaget af farlige DNA-fejl, men langt de fleste af disse gøres ineffektive ved apoptose, aldring og andre sikkerhedsforanstaltninger mod ukontrolleret celle division.

p53 er måske den vigtigste og velstuderede cellulære vej til bekæmpelse af den dødelige svøbe af kræft og andre sygdomme, der er betinget af defekt DNA eller andre beskadigede cellekomponenter. Men det er ikke den eneste. En anden sådan vej er Rb (retinoblastom) sti.

Både p53 og Rb bliver sparket i gear af onkogene signaler, eller tegn fortolket af cellen som disponerende for cellen for kræft. Disse signaler kan, afhængigt af deres nøjagtige natur, inspirere til opregulering af p53, Rb eller begge dele. Resultatet i begge tilfælde, omend gennem forskellige nedstrøms signaler, er cellecyklusstop og et forsøg på at DNA reparere ethvert beskadiget DNA.

Når dette ikke er muligt, shuntes cellen mod enten aldring eller apoptose. Celler, der undgår dette system, danner ofte tumorer.

Du kan tænke på arbejdet med p53 og andre tumorundertrykkende gener som at tage en menneskelig mistænkt tilbage. Efter en "retssag" bliver den berørte celle "dømt" til apoptose eller aldring, hvis den ikke kan "rehabiliteres" under varetægtsfængsling.

Relateret artikel:Aminosyrer: Funktion, Struktur, Typer